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這項研究鑒定出脊髓背角淺層中表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Gbx1的一組特定 GABA能中間神經(jīng)元，是介導(dǎo)應(yīng)激性鎮(zhèn)痛（SIA）的核心機(jī)制。實驗表明，抑制這群神經(jīng)元雖不影響基礎(chǔ)痛覺，但能完全阻斷游泳應(yīng)激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。通過逆向追蹤與光遺傳學(xué)技術(shù)，研究進(jìn)一步揭示了其背后的“去抑制環(huán)路”：這些Gbx1神經(jīng)元接收來自延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）的抑制性輸入，并反過來抑制投射至外側(cè)臂旁核（lPBN）的疼痛中繼神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)確立了Gbx1神經(jīng)元作為脊髓上位疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵樞紐，闡明了大腦高級中樞如何通過精確調(diào)控脊髓本地抑制性環(huán)路來實現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)下的鎮(zhèn)痛。

圖一成年小鼠脊髓中表達(dá)Gbx1細(xì)胞的分布與分子特征鑒定

這項研究通過多重標(biāo)記實驗確證了Gbx1是操控脊髓背角抑制性神經(jīng)元的理想驅(qū)動基因。

研究發(fā)現(xiàn)，Gbx1神經(jīng)元在脊髓淺層（I-II層）與深層（III-IV層）呈現(xiàn)出顯著的化學(xué)解剖差異：其本質(zhì)為純抑制性神經(jīng)元，與vGat、Pax2等標(biāo)記物高度共定位，而完全不表達(dá)vGlut2等興奮性標(biāo)記。具體而言，淺層Gbx1神經(jīng)元主要是GABA能，涵蓋了幾乎所有的甘丙肽（Galanin）神經(jīng)元及多數(shù)NPY神經(jīng)元；而深層Gbx1神經(jīng)元則傾向于甘氨酸能，并部分共表達(dá)PV。

這種清晰的分子表征為精準(zhǔn)靶向特定層級的抑制性環(huán)路提供了可靠的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

圖二化學(xué)遺傳學(xué)激活表達(dá)Gbx1的神經(jīng)元降低對急性傷害性刺激的敏感性

作者利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)揭示了Gbx1神經(jīng)元對痛覺調(diào)控的特異性。

實驗證實，在靜息狀態(tài)下，抑制這群神經(jīng)元并不會改變急性痛覺閾值，表明它們不參與基礎(chǔ)傷害性感受的調(diào)節(jié)，但會導(dǎo)致對無害機(jī)械刺激（如輕觸、刷拭）的敏感性增加。

相比之下，激活Gbx1 神經(jīng)元則能產(chǎn)生強(qiáng)效的全身性鎮(zhèn)痛作用，不僅顯著延長了熱、冷及機(jī)械刺激的反應(yīng)時間，還大幅減少了福爾馬林實驗中的舔舐行為，表明其調(diào)節(jié)范圍涵蓋了從脊髓反射到上位中樞的疼痛處理。

此外，這種調(diào)節(jié)具有感覺特異性，不影響運(yùn)動協(xié)調(diào)能力。

圖三抑制脊髓Gbx1神經(jīng)元可阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用

作者進(jìn)一步探究脊髓背角淺層Gbx1神經(jīng)元是否是介導(dǎo)SIA的關(guān)鍵生理樞紐。

研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)迫游泳應(yīng)激能顯著提升冷、熱及機(jī)械痛覺閾值，而通過化學(xué)遺傳學(xué)特異性抑制Gbx1神經(jīng)元可完全消除這一鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

利用雙重組酶系統(tǒng)進(jìn)行的精細(xì)空間解析證實，介導(dǎo)鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵群體并非位于背角深層，而是聚焦于背角淺層。此外，排除實驗表明這種鎮(zhèn)痛并非源于游泳過程中的物理降溫或體力運(yùn)動，而是由急性心理應(yīng)激驅(qū)動。

這一發(fā)現(xiàn)闡明了應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體如何通過激活特定的脊髓抑制性回路，實現(xiàn)對傷害性信息的防御性阻斷。

綜上所述，作者的研究揭示了一條未知的急性應(yīng)激誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的去抑制回路。該回路始于RVM，經(jīng)由淺背角的GABA能神經(jīng)元，最終投射至特異性的傷害性感受I層投射神經(jīng)元。本研究闡述了該回路在健康小鼠體內(nèi)的功能。未來，探究該回路的特性在慢性疼痛病理狀態(tài)下或抑郁心理狀態(tài)中如何發(fā)生改變，將具有重要的科學(xué)意義。

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