核心：作者前期發(fā)現(xiàn)，去除mPFC的周圍神經(jīng)網(wǎng)（PNNs）可抑制PV神經(jīng)元放電，破壞新穎提取下可卡因記憶的重鞏固。單次低劑量氯胺酮僅在新穎記憶提取前給藥可減少大鼠可卡因及甲基苯丙胺線索誘導(dǎo)的復(fù)吸。這一結(jié)果表明，氯胺酮聯(lián)合新穎記憶提取可選擇性抑制精神興奮劑尋求行為，為其抗復(fù)發(fā)機制提供了新線索。
作者在此評估了在記憶提取前單次預(yù)處理低劑量氯胺酮，是否足以損害自我給藥大鼠隨后的線索誘導(dǎo)可卡因?qū)で笮袨?。四組之間在主動或被動杠桿按壓的累計次數(shù)、可卡因輸注次數(shù)或被動杠桿按壓次數(shù)方面均無差異。
盡管所有大鼠在訓(xùn)練階段的學(xué)習(xí)程度相當(dāng)，但氯胺酮處理僅在結(jié)合“新穎”記憶提?。╒R5）時展現(xiàn)出特異性療效：給予氯胺酮顯著減少了次日的線索誘導(dǎo)復(fù)吸行為（主動杠桿按壓及可卡因輸注量），且這種抑制作用比對照組更迅速、更持久；相比之下，在“熟悉”提取條件（FR1）下或僅單獨使用氯胺酮均無效。此外，該組合效應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化分析中同樣顯著降低了復(fù)吸期間的獎勵獲取。
綜上所述，氯胺酮必須在記憶重鞏固的關(guān)鍵窗口期與新穎性體驗相結(jié)合，才能有效破壞可卡因線索記憶并抑制復(fù)吸。
PNNs包圍著內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）中多數(shù)PV中間神經(jīng)元，而低劑量氯胺酮可選擇性靶向PV細(xì)胞。大多數(shù)mPFC PV神經(jīng)元含有NMDA受體，急性氯胺酮通過阻斷該受體迅速降低PV細(xì)胞活性及PV水平。因此，作者檢測了線索復(fù)吸后1.5小時mPFC中PNNs、PV的表達(dá)，并評估了細(xì)胞激活標(biāo)志物c-Fos和Npas4。
研究顯示，低劑量氯胺酮結(jié)合新穎記憶提?。╒R5）雖未改變整體PNN強度，但顯著降低了激活態(tài)（c-Fos陽性）PV神經(jīng)元周圍的PNN強度，并抑制了PV細(xì)胞內(nèi)的Npas4表達(dá)。給予氯胺酮后mPFC中被激活的PV神經(jīng)元數(shù)量減少，并且該效應(yīng)與給藥時間（提取前或后）無關(guān)，表明其能迅速抑制PV細(xì)胞的功能性激活。這些結(jié)果提示，氯胺酮通過在記憶重鞏固窗口期特異性削弱PV神經(jīng)元的活動，可能干擾了記憶的精確性或動機驅(qū)動，進(jìn)而導(dǎo)致隨后觀察到的PNN結(jié)構(gòu)改變及復(fù)吸行為的減少。
該研究揭示了低劑量氯胺酮聯(lián)合特定記憶提取策略在阻斷可卡因成癮記憶重鞏固方面的獨特潛力，為治療藥物成癮提供了新的神經(jīng)生物學(xué)機制和臨床轉(zhuǎn)化思路：證明了單次低劑量氯胺酮本身不足以抑制復(fù)吸，必須與引入新穎獎勵條件的記憶提取相結(jié)合才有效。本文強調(diào)了行為干預(yù)與藥理學(xué)治療協(xié)同的重要性，為優(yōu)化現(xiàn)有暴露療法提供了關(guān)鍵依據(jù)。
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