本研究采用聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇（PEG-b-PPG-b-PEG）制備納米粒以促進(jìn)羅替高汀通過鼻腔高效直接遞送至腦內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的靜脈給藥相比，經(jīng)鼻給藥能使羅替高汀在腦內(nèi)更有效地蓄積，證明了該方法作為帕金森病治療新策略的可行性。此外，行為學(xué)測(cè)試、腦組織病理學(xué)及免疫化學(xué)分析均表明，經(jīng)鼻給予載羅替高汀納米粒的小鼠其帕金森樣神經(jīng)退行性病變癥狀顯著改善。這些結(jié)果充分證實(shí)了該納米制劑用于鼻腔給藥具有卓越的治療效果，凸顯其在神經(jīng)退行性疾?。ㄓ绕涫桥两鹕。┯行е委熤械木薮鬂摿?。
圖一 熒光示蹤證實(shí)納米顆?？筛咝Т┩副?腦屏障
為了驗(yàn)證聚乙二醇化納米顆粒能否有效靶向大腦，研究人員用疏水性熒光染料（如IR676）作為模型藥物將其包裹在一種兩親性三嵌段共聚物（PEG-PPG-PEG）中，制成了能在水中穩(wěn)定分散的納米顆粒（IR-NPs）。通過鼻腔給藥后，在小鼠腦組織、三叉神經(jīng)和腦膜中檢測(cè)到了明顯的熒光信號(hào)，而對(duì)照組幾乎沒有，說明藥物成功進(jìn)入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
為進(jìn)一步驗(yàn)證該載體對(duì)不同疏水藥物的適用性，研究團(tuán)隊(duì)又將另一種疏水性探針（PPV）和近紅外染料NIR775共同包裹，制成PN-NPs。結(jié)果顯示，PN-NPs的分布模式與IR-NPs高度相似：給藥1小時(shí)后，腦和三叉神經(jīng)中的熒光顯著增強(qiáng)。
這些結(jié)果表明，這類納米顆?？赏ㄟ^鼻腔-三叉神經(jīng)通路高效遞送疏水性藥物入腦，為治療腦部疾病提供了一條可靠的新路徑。
圖二 羅替高汀載藥納米顆粒（RT-NPs）的合成與表征
在開發(fā)PD的經(jīng)鼻治療策略中，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了羅替高汀載藥納米顆粒（RT-NPs）的制備工藝，重點(diǎn)調(diào)控粒徑并兼顧藥物包封效率。
通過調(diào)整羅替高汀與聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG）的質(zhì)量比發(fā)現(xiàn)：在固定藥物濃度下，比例從1:10增至1:50時(shí)粒徑變大，但繼續(xù)增至1:300時(shí)粒徑反而減小。同時(shí)，使用低分子量聚合物反而導(dǎo)致粒徑增大（約100 nm），說明聚合物分子量和藥物/聚合物比例共同決定最終粒徑。
考慮到經(jīng)鼻給藥的理想粒徑約為13.5 nm，研究最終選定1:20的藥物/聚合物比例，既能獲得接近理想尺寸（平均6.3 nm，流體力學(xué)直徑18.2 nm）、良好分散性和高包封率，又避免了高聚合物濃度帶來的黏度升高和潛在黏膜刺激。
所制得的RT-NPs水溶性好、穩(wěn)定性高（至少7天無聚集或降解）且光譜分析證實(shí)藥物成功負(fù)載。這一優(yōu)化配方為羅替高汀經(jīng)鼻靶向遞送至腦部提供了高效、安全的納米平臺(tái)。
圖三 RT-NPs對(duì)帕金森病小鼠的治療評(píng)價(jià)
在完成遞送和分布研究后，研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估羅替高汀納米顆粒（RT-NPs）對(duì)PD小鼠的治療效果。實(shí)驗(yàn)共設(shè)六組：健康對(duì)照組、未治療PD組、靜脈注射游離藥（IV-Drug）、靜脈注射納米顆粒（IV-NP）、鼻腔給藥游離藥（IN-Drug）和鼻腔給藥RT-NPs（IN-NP），后四組均每48小時(shí)給予100 μg藥物，持續(xù)10天。
行為學(xué)測(cè)試顯示，只有IN-NP組顯著改善PD癥狀：Morris水迷宮（VisuTrack，上海欣軟）中，其學(xué)習(xí)和空間記憶能力明顯恢復(fù)；曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（VisuTrack，上海欣軟）中，探索行為增強(qiáng)，焦慮樣表現(xiàn)減少；轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力甚至超過健康小鼠水平，而其他治療組無明顯改善。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，IN-NP組小鼠黑質(zhì)中多巴胺水平最高，酪氨酸羥化酶（TH）且小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志Iba-1表達(dá)最低，表明神經(jīng)元保護(hù)與抗炎作用協(xié)同發(fā)生。尼氏染色也證實(shí)該組神經(jīng)元結(jié)構(gòu)最接近正常。此外，腦組織病理檢查未見任何毒性損傷，說明RT-NPs安全且生物相容性良好。
綜上，經(jīng)鼻給予RT-NPs不僅能高效遞藥入腦，還能顯著緩解PD的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知障礙及神經(jīng)病理改變，效果遠(yuǎn)優(yōu)于靜脈或游離藥物給藥。
總之，本研究成功構(gòu)建了基于PEG-b-PPG-b-PEG的羅替高汀納米顆粒（RT-NPs），通過經(jīng)鼻給藥高效遞送至腦內(nèi)顯著改善帕金森病小鼠的多巴胺能功能、緩解神經(jīng)炎癥，并全面逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙。該平臺(tái)不僅為羅替高汀提供了更優(yōu)的給藥策略，也為其他疏水性中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的經(jīng)鼻共遞送開辟了新路徑，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
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