研究團隊采用了功能性超聲成像（fUSI）技術(shù)，就像給大腦做“實時B超”——能看到血液流動、腦區(qū)活動，而且是清醒狀態(tài)下的動態(tài)變化。給小鼠注射嗎啡、芬太尼等阿片類藥物后，他們盯住一個關鍵的冠狀腦區(qū)（包含體感皮層、海馬、丘腦），記錄大腦連接的變化。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物會在大腦里留下特異性功能連接指紋：體感皮層與海馬/丘腦的連接減弱；左右體感皮層之間的連接增強。這個“指紋”是阿片類藥物獨有的——MOP受體敲除后，指紋消失；用納洛酮阻斷，指紋也消失。
因此，這種腦連接變化是阿片類藥物通過 MOP 介導的專屬特征。
研究者讓小鼠連續(xù)用藥，產(chǎn)生耐受——同樣劑量的藥，鎮(zhèn)痛效果變差了。這時再看大腦的“指紋”——也變淡了。而且這個指紋有時間動態(tài)：鎮(zhèn)痛是慢過程，指紋變化也是慢過程；那些快速變化（比如腦血容量波動），反而和鎮(zhèn)痛關系不大。
因此，這個“指紋”能實時反映藥物的鎮(zhèn)痛效果，是個靠譜的生物標志物。
研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物引發(fā)的腦血容量（CBV）變化、運動、呼吸抑制是快速短暫的過程，而 FC 重組、鎮(zhèn)痛、MOP 持續(xù)激活是緩慢的過程，二者時間動力學完全不同。FC 指數(shù)與鎮(zhèn)痛效果、MOP 磷酸化高度相關，卻與呼吸抑制等副作用無明顯關聯(lián)，PCA 分析也證實這兩類效應分屬不同主成分。
也就是說，該研究首次明確了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用與副作用由大腦中兩個獨立的神經(jīng)過程驅(qū)動，F(xiàn)C 指紋是鎮(zhèn)痛效應的可靠生物標志物。
該研究搭建了清醒小鼠的多模態(tài)研究框架，利用功能性超聲成像（fUSI） 首次發(fā)現(xiàn)阿片類藥物的 MOP 特異性腦功能連接指紋，闡明了該指紋的劑量、時間、藥物類型依賴性及耐受后的衰減特征，關鍵是揭示了鎮(zhèn)痛與副作用的神經(jīng)過程解離機制 ——FC 重組介導鎮(zhèn)痛（慢過程），腦血容量等變化介導副作用（快過程）。該研究不僅解析了阿片類藥物調(diào)控腦網(wǎng)絡的分子與動力學機制，還建立了 FC 作為阿片類藥物效力的生物標志物，為研發(fā)高鎮(zhèn)痛、低副作用的新型藥物提供了全新的研究思路與技術(shù)平臺。
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