首次鑒定出介導(dǎo)三叉神經(jīng)痛（TN） 發(fā)病的TG-Sp5C???¹-PBN???¹ 腦干神經(jīng)通路，發(fā)現(xiàn)Tac1基因是投射到臂旁核（PBN）的三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核（Sp5C）神經(jīng)元的特異性分子標(biāo)記，PBN???¹神經(jīng)元和投射到PBN 的Sp5C???¹神經(jīng)元在TN痛覺超敏中起核心調(diào)控作用，化學(xué)遺傳學(xué)抑制該通路神經(jīng)元、敲低Sp5C投射神經(jīng)元中Tac1基因可顯著緩解TN相關(guān)痛覺超敏且該通路特異性接收三叉神經(jīng)節(jié)（TG）的傷害性和非傷害性感覺信號(hào)，同時(shí)揭示了口面部疼痛與軀體疼痛存在截然不同的神經(jīng)處理機(jī)制，為TN的靶向治療提供了全新的靶點(diǎn)。
圖一 PBNTac1神經(jīng)元關(guān)鍵性調(diào)控TN誘發(fā)的痛覺過敏
利用定制化頭固定系統(tǒng)與小鼠表情量表（MGS），精確建立并驗(yàn)證了TN引起自發(fā)痛與誘發(fā)痛的評(píng)估體系。
研究發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)損傷（CION）會(huì)激活PBN，而化學(xué)遺傳學(xué)抑制該腦區(qū)能顯著預(yù)防 TN 誘發(fā)的機(jī)械痛敏。
通過RNAscope與活體鈣成像技術(shù)，作者進(jìn)一步鎖定了PBN中表達(dá)Tac1的神經(jīng)元亞群：這群神經(jīng)元在 TN 模型中活動(dòng)異常增強(qiáng)，且通過化學(xué)遺傳學(xué)手段長(zhǎng)期抑制PBNTac1神經(jīng)元，不僅能有效緩解小鼠的痛苦表情及痛敏行為，還展現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)神經(jīng)可塑性的潛力。此外，呼吸功能測(cè)試排除了鎮(zhèn)痛效果源于呼吸狀態(tài)改變的可能，從而確立了PBNTac1神經(jīng)元是調(diào)控三叉神經(jīng)痛及相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
圖二 投射至PBN的Sp5C神經(jīng)元主要為Tac1陽(yáng)性
研究者接下來利用Smart-seq3單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，投射至PBN的Sp5C神經(jīng)元幾乎全都是興奮性的，并且特異性地表達(dá)Tac1基因，從而確認(rèn)了Tac1是這群神經(jīng)元的關(guān)鍵分子標(biāo)記。
隨后，通過多種Cre/FLPo鼠系（如 Tac1, Tacr1, Pdyn, Nmur2）的對(duì)比示蹤實(shí)驗(yàn)，證實(shí)只有Sp5C中的Tac1神經(jīng)元（Sp5CTac1）能大量投射到PBN。更深入的狂犬病毒（RV）逆向示蹤與光遺傳學(xué)電生理記錄顯示，Sp5CTac1神經(jīng)元與 PBNTac1神經(jīng)元之間存在直接的單突觸興奮性連接。最關(guān)鍵的是，在三叉神經(jīng)痛（CION）模型中，這條Sp5CTac1 → PBNTac1通路的突觸連接強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。
這表明，這條精準(zhǔn)的神經(jīng)“排線”不僅負(fù)責(zé)痛覺信息的傳遞，其連接性的病理性提升更是誘發(fā)三叉神經(jīng)痛的核心機(jī)制。
圖三 Sp5CTac1陽(yáng)性神經(jīng)元直接將三叉神經(jīng)節(jié)的信號(hào)傳遞至臂旁核
研究者利用RV跨突觸示蹤發(fā)現(xiàn)，投射到PBN的Sp5CTac1神經(jīng)元直接接收來自TG的信號(hào)輸入。
對(duì)這些TG神經(jīng)元進(jìn)行鑒定顯示，它們既包含傳遞傷害性刺激（如痛覺）的 CGRP和SCN11A陽(yáng)性細(xì)胞，也包含傳遞非傷害性刺激（如觸覺）的 NF200 陽(yáng)性細(xì)胞。
電生理記錄進(jìn)一步證實(shí)，約37%的Sp5CTac1神經(jīng)元與TG建立了直接的單突觸興奮性連接。最后，通過化學(xué)遺傳學(xué)特異性激活這群接收TG輸入的 Sp5CTac1神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)即便在沒有外界傷害刺激的情況下，也能誘發(fā)小鼠出現(xiàn)明顯的機(jī)械痛敏、熱痛敏及痛苦表情，且表現(xiàn)出劑量依賴性的自發(fā)擦臉行為。
這有力地證明了TG → Sp5CTac1通路足以驅(qū)動(dòng)面部痛覺行為，是三叉神經(jīng)痛傳導(dǎo)鏈條中的核心環(huán)節(jié)。
首次鑒定出介導(dǎo)TN發(fā)病的TG-Sp5C???¹-PBN???¹ 關(guān)鍵通路，發(fā)Tac1是PBN投射型Sp5C神經(jīng)元的特異性分子標(biāo)記，明確了口面部疼痛與軀體疼痛的差異化神經(jīng)機(jī)制。
現(xiàn)有TN治療藥物（如卡馬西平）為非特異性靶點(diǎn)，副作用顯著；本研究發(fā)現(xiàn)的Sp5C???¹-PBN???¹通路Tac1基因?yàn)門N提供了全新的靶向治療靶點(diǎn)，為開發(fā)高特異性、低副作用的 TN 藥物奠定基礎(chǔ)。
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