2026年3月9日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心祝忠群教授、上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院童小萍研究員團(tuán)隊(duì)在《Neuroscience Bulletin》發(fā)表題為：Microglia Pyroptosis?Derived IL?18 Drives White Matter Injury in Developing Brain following Hypothermic Hypoxia?Ischemia的研究工作。
核心發(fā)現(xiàn)：低體溫性缺氧缺血會(huì)觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡，釋放炎癥因子IL-18，進(jìn)而連鎖導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、軸突脫髓鞘及白質(zhì)損傷；而利用雙硫侖（DSF）精準(zhǔn)抑制這一焦亡過程，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均能顯著阻斷該惡性循環(huán)并減輕腦損傷，證實(shí)了靶向小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡是預(yù)防新生兒缺氧缺血性神經(jīng)發(fā)育障礙的極具潛力的治療新策略。
低溫保護(hù)在臨床廣泛應(yīng)用，但無法完全避免缺氧缺血性損傷，發(fā)育中大腦的髓鞘化白質(zhì)對此尤為敏感。
臨床MRI顯示，接受深低溫停循環(huán)手術(shù)的患兒存在腦發(fā)育遲緩與白質(zhì)損傷，白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接及各向異性分?jǐn)?shù)降低，提示低溫下仍存在腦損傷。
體外實(shí)驗(yàn)顯示，18℃低溫氧糖剝奪仍可造成胼胝體明顯髓鞘損傷，髓鞘結(jié)構(gòu)異常且伴隨細(xì)胞焦亡增加。
綜上，18℃低溫雖有神經(jīng)保護(hù)作用，但不能完全預(yù)防氧糖剝奪誘導(dǎo)的白質(zhì)損傷，該損傷至少部分由細(xì)胞焦亡介導(dǎo)。
NF-κB/GSDMD 介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡
在確定小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡是關(guān)鍵后，作者進(jìn)一步研究了具體通路。
低溫氧糖剝奪會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞并通過上調(diào) Nlrp3、Gsdmd、Casp1引發(fā)GSDMD 依賴的細(xì)胞焦亡。通路分析顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)主要是NF?κB 通路被激活，抑制NF?κB可明顯減輕焦亡。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，低溫氧糖剝奪會(huì)讓小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL?18和IL?1β，其中只IL?1在腦脊液中顯著升高。
總體說明：NF?κB/GSDMD通路介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡，胼胝體的炎癥反應(yīng)很可能由IL?18介導(dǎo)。
DSF減輕斷奶大鼠DHCA后焦亡驅(qū)動(dòng)的白質(zhì)損傷
在證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB/GSDMD/IL-18軸參與軸突脫髓鞘后，作者采用GSDMD孔形成抑制劑雙硫侖進(jìn)行干預(yù)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，雙硫侖可降低胼胝體中NLRP3、c-CASP1、GSDMD、IL-1β、IL-18等焦亡相關(guān)蛋白，升高髓鞘堿性蛋白并減少小膠質(zhì)細(xì)胞GSDMD表達(dá)，從而減輕氧糖剝奪所致白質(zhì)損傷。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)采用斷奶大鼠深低溫停循環(huán)模型，術(shù)前4小時(shí)給予雙硫侖腹腔注射。結(jié)果顯示，雙硫侖可降低大鼠GSDMD水平、提高髓鞘堿性蛋白，減少小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡并降低血清IL-18和IL-1β，明顯緩解軸突脫髓鞘及白質(zhì)損傷。
綜上，雙硫侖可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡，對發(fā)育大腦低溫缺氧缺血后的白質(zhì)損傷具有保護(hù)作用，有望成為潛在治療手段。
本研究首次建立開胸式斷奶大鼠深低溫停循環(huán)模型，更貼近兒科手術(shù)臨床場景，可用于模擬發(fā)育大腦白質(zhì)損傷，為研究低溫缺氧缺血腦損傷機(jī)制與神經(jīng)保護(hù)策略提供了可靠動(dòng)物模型。
該模型明確了低溫下腦損傷的關(guān)鍵機(jī)制，為制定精準(zhǔn)干預(yù)、強(qiáng)化腦保護(hù)提供了理論依據(jù)。該研究為老藥新用提供了轉(zhuǎn)化前景，也為低溫腦損傷提供了安全、可快速臨床轉(zhuǎn)化的干預(yù)新思路。
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