作者在Clk1+/−突變小鼠的前額葉皮層（PFC）中觀察到樹突棘密度的選擇性降低，而在海馬（HIP）中則未見此現(xiàn)象。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達在PFC中亦顯著下降，但在海馬中無明顯變化。進一步研究顯示，Clk1+/−突變小鼠的PFC中ERK/CREB信號通路受損，這可能是Clk1突變導致BDNF表達下調及樹突形態(tài)改變的潛在機制。連續(xù)7天腹腔注射抗精神病藥物阿立哌唑或利培酮可完全逆轉Clk1突變所引起的再認記憶缺陷。本研究首次提供了證據(jù)，闡明了線粒體Clk1在調控再認記憶中的重要作用并為深入探究線粒體功能在學習與記憶中的機制提供了一個具有啟發(fā)性的動物模型。
圖一 Clk1缺失導致再認記憶障礙
作者使用野生型同窩小鼠和Clk1+/−突變小鼠來評估部分缺失Clk1對行為的影響。
與先前報道一致，野生型和Clk1+/−突變小鼠在基礎運動活性（曠場實驗，VisuTrack軟件，上海欣軟）方面沒有差異；同樣，社交互動測試、強迫游泳測試、懸尾測試以及前脈沖抑制實驗在雄性和雌性Clk1+/−突變小鼠中均未發(fā)生改變。
隨后進行了新物體識別和新臂識別測試以評估Clk1+/−突變小鼠的再認記憶表現(xiàn)。在新物體識別測試中，雄性和雌性Clk1+/−突變小鼠對新物體的探索時間均明顯少于野生型同窩小鼠。同樣，在新臂識別測試中，Clk1+/−突變小鼠探索新臂的時間更短，進入新臂的次數(shù)也更少。
這些結果表明，Clk1缺失會導致雄性和雌性小鼠出現(xiàn)特異性的再認記憶障礙。
圖二 Clk1缺失導致前額葉皮層樹突棘密度降低
前額葉皮層特定神經(jīng)環(huán)路的激活對再認記憶至關重要。內側前額葉皮層的正常功能依賴于錐體神經(jīng)元中涉及樹突棘的突觸連接。樹突棘密度的改變已被證實與精神分裂癥等精神疾病中的再認記憶障礙相關。
值得注意的是，Clk1+/−突變小鼠在表現(xiàn)出再認記憶障礙的同時，其前額葉皮層神經(jīng)元的樹突棘密度顯著降低，而在海馬神經(jīng)元中則未見此變化。
這表明Clk1缺失會選擇性地降低前額葉皮層的樹突棘密度。
圖三 阿立哌唑和利培酮的給藥挽救Clk1+/−突變小鼠受損的再認記憶
BDNF在維持神經(jīng)元存活、生長、神經(jīng)可塑性和分化中發(fā)揮關鍵作用。BDNF水平的降低與精神分裂癥密切相關，研究表明精神分裂癥患者腦內BDNF水平顯著低于健康個體。
鑒于這一關聯(lián)，作者探討了抗精神病藥物阿立哌唑和利培酮是否能夠挽救Clk1+/−突變小鼠的再認記憶障礙。在第0天，所有三組小鼠在新臂識別測試后均接受腹腔注射生理鹽水。與之前結果一致，只有野生型小鼠表現(xiàn)出對新臂更長的探索時間，而Clk1+/−突變小鼠則無此偏好。隨后，Clk1+/−突變小鼠連續(xù)7天每天接受一次阿立哌唑或利培酮治療，而野生型小鼠則給予生理鹽水。分別在給藥后第1天和第7天通過新臂識別測試評估再認記憶。兩種藥物在連續(xù)給藥7天后均顯著改善了Clk1+/−突變小鼠的再認記憶，其中阿立哌唑起效更快，在給藥24小時內即已改善再認記憶。
此外，兩種藥物均逆轉了ERK和CREB磷酸化水平的下降，并恢復了Clk1+/−突變所導致的樹突棘密度減少。
圖四 Clk1+/−突變小鼠再認記憶障礙示意圖
本研究首次揭示Clk1通過調控線粒體功能影響再認記憶，Clk1+/−小鼠可作為研究線粒體-認知關聯(lián)及藥物篩選的有效模型；同時發(fā)現(xiàn)抗精神病藥阿立哌唑和利培酮可通過恢復ERK/CREB-BDNF通路和樹突棘密度改善其記憶缺陷，為認知障礙治療提供了新機制與潛在靶點。
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