本研究表明，致焦慮刺激可觸發(fā)腹側海馬CA1區(qū)（vCA1）出現(xiàn)區(qū)域特異性的動態(tài)組胺釋放，該信號通過激活投射至vCA1的組胺能神經環(huán)路及星形膠質細胞H3受體（H3Rs）雙向調節(jié)焦慮行為；特異性敲除星形膠質細胞H3R會削弱其對焦慮情境的反應性并通過抑制膠質遞質GABA信號傳導而加劇焦慮，相反，慢性應激誘導的H3R適應性上調及進一步增強該受體信號均能有效減輕適應不良性焦慮，這些發(fā)現(xiàn)共同確立了vCA1區(qū)星形膠質細胞組胺能信號在調控正常及病理性焦慮中的核心地位，并將星形膠質細胞H3R定位為關鍵的情緒調節(jié)因子及焦慮癥治療的潛在新靶點。
圖一 致焦慮環(huán)境中的區(qū)域特異性組胺釋放
為探究焦慮環(huán)境下細胞外組胺（情緒調節(jié)相關物質）的變化，研究人員給小鼠多個情緒相關腦區(qū)的星形膠質細胞裝了HA1m組胺sensor，用光纖技術監(jiān)測其在兩種焦慮測試中的組胺釋放。
結果顯示，僅腹側海馬CA1區(qū)（情緒記憶關鍵腦區(qū)）的組胺信號，在小鼠進入致焦慮區(qū)域（曠場中心、高架十字迷宮開放臂）時升高，離開后下降，其他腦區(qū)無明顯變化。
進一步驗證表明，這種組胺變化與小鼠運動、空間位置無關，僅由環(huán)境致焦慮程度決定。對照組實驗證實，該組胺變化具有特異性。
慢性社交挫敗應激實驗中，小鼠被攻擊時，腹側海馬CA1區(qū)組胺信號急劇升高，再次證明組胺針對性響應焦慮場景。
追蹤組胺能神經環(huán)路發(fā)現(xiàn)，腹側海馬CA1區(qū)的組胺神經活動與小鼠焦慮程度正相關且壓力越強激活越明顯，其他腦區(qū)無此變化。
圖二 TMN-vCA1組胺能神經環(huán)路雙向調節(jié)焦慮樣行為
為了研究 TMN-vCA1 組胺能神經環(huán)路對焦慮的影響，研究者做了一系列實驗：在特定小鼠的 TMN 組胺能神經元中植入光遺傳工具，抑制 vCA1腦區(qū)的組胺能終末活動后，小鼠在曠場實驗中更少待在中心區(qū)域、高架十字迷宮中更少待在開放臂（均為焦慮樣表現(xiàn)），而抑制其他區(qū)域的組胺能終末則無此影響，說明沉默該神經環(huán)路會急性引發(fā)焦慮。
之后，研究者激活 vCA1 區(qū)域的組胺能終末，發(fā)現(xiàn)小鼠在曠場中心、高架十字迷宮開放臂的停留時間均顯著增加即焦慮減輕。此外，通過傳感器檢測，激活該區(qū)域組胺能軸突終末后，組胺水平明顯升高，驗證了該神經環(huán)路的功能連接。
綜上，TMN-vCA1 組胺能神經環(huán)路可雙向調節(jié)焦慮行為（抑制引發(fā)焦慮，激活緩解焦慮）。
圖三 星形膠質細胞H3受體通過釋放膠質遞質GABA發(fā)揮抗焦慮作用
星形膠質細胞可釋放多種膠質遞質，作者探究其是否通過星形膠質細胞 H3 受體介導釋放并調節(jié)焦慮。
體外實驗顯示，H3 受體激動劑可升高星形膠質細胞釋放的 GABA 濃度，拮抗劑可阻斷該效應；
在體實驗表明，vCA1 星形膠質細胞H3受體激活對焦慮相關的GABA釋放至關重要。進一步實驗證實，H3受體的抗焦慮作用需依賴GABAAR信號，推測其通過GABA抑制海馬興奮性發(fā)揮抗焦慮效果。
綜上所述，作者的研究結果揭示了焦慮信息在組胺系統(tǒng)中的表征形式，以及通路特異性的 TMN-vCA1 組胺能-星形膠質細胞信號通路在調控焦慮相關行為中的作用。對控制焦慮相關行為的星形膠質細胞 H3 受體的發(fā)現(xiàn)，可能為焦慮障礙的治療提供有前景的靶點。
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