在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用長效β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢曲松可預(yù)防老年手術(shù)患者PND的發(fā)生。該作用與血清補(bǔ)體C3水平降低及血小板因子4（PF4）水平升高相關(guān)。利用老年小鼠PND模型，發(fā)現(xiàn)C3/C3aR軸在神經(jīng)炎癥早期介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用。通過基因敲除或藥理學(xué)阻斷C3/C3aR信號(hào)通路可有效抑制神經(jīng)炎癥并減輕PND相關(guān)的認(rèn)知功能下降。此外，C3/C3aR軸對(duì)術(shù)后引起的血小板計(jì)數(shù)減少和循環(huán)PF4水平下降至關(guān)重要。補(bǔ)充重組PF4的小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)炎癥減輕和認(rèn)知功能改善。作者的研究揭示了C3/C3aR信號(hào)通路在衰老相關(guān)PND中調(diào)控血小板功能障礙和神經(jīng)炎癥的新作用，為PND的治療提供了潛在的新策略。
圖一 頭孢曲松減輕老年患者術(shù)后認(rèn)知障礙
本研究納入38名60歲以上接受頜頸根治性手術(shù)的老年患者，隨機(jī)分配至頭孢唑林組或頭孢曲松組（最終35人完成隨訪）。
通過術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月和6個(gè)月的MMSE與MoCA評(píng)估發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后1周認(rèn)知障礙發(fā)生率無顯著差異，但術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月，頭孢唑林組的輕度術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率顯著高于頭孢曲松組。血清檢測(cè)顯示，兩組C3水平均升高，但頭孢唑林組C3更高且C3水平與術(shù)后認(rèn)知評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；而頭孢曲松組PF4（血小板因子4），PF4水平與術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月的認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)。其他肝腎功能及血常規(guī)指標(biāo)無組間差異，排除了非特異性毒性干擾。
結(jié)果提示：補(bǔ)體C3可能促進(jìn)術(shù)后認(rèn)知障礙，而PF4具有神經(jīng)保護(hù)作用，為進(jìn)一步驗(yàn)證其在衰老相關(guān)圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙中的機(jī)制，研究者后續(xù)在老年小鼠PND模型中深入探討了C3與PF4在神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損傷中的作用。
圖二 阻斷C3可緩解PND小鼠模型中的認(rèn)知功能下降
鑒于C3抑制劑對(duì)PND中神經(jīng)炎癥的抑制作用，作者進(jìn)一步評(píng)估了CR2-crry對(duì)PND術(shù)后認(rèn)知損傷的影響。
老年小鼠在頸動(dòng)脈手術(shù)前接受CR2-crry或?qū)φ杖軇┨幚聿⒁訡3基因敲除小鼠作為陽性對(duì)照。術(shù)后第3至第7天，通過曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)和恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)評(píng)估小鼠的認(rèn)知表現(xiàn)。
曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，各組小鼠的運(yùn)動(dòng)速度無顯著差異。在新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中，野生型小鼠術(shù)后對(duì)新物體的探索偏好明顯降低，而術(shù)前接受CR2-crry處理的野生型小鼠或C3基因敲除小鼠則未出現(xiàn)此缺陷。同樣，在恐懼條件反射實(shí)驗(yàn)中，術(shù)后野生型小鼠在恐懼刺激下表現(xiàn)出活動(dòng)減少和僵直行為減弱，而CR2-crry處理組或C3基因敲除小鼠則未見此類異常。
神經(jīng)元脆弱性表現(xiàn)為樹突結(jié)構(gòu)和樹突棘密度的改變，是包括PND在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的典型特征。為此，作者采用Golgi-Cox染色觀察老年小鼠海馬神經(jīng)元的形態(tài)及樹突分支變化。Sholl分析顯示，術(shù)后老年小鼠樹突分支顯著減少，而術(shù)前給予CR2-crry的小鼠該結(jié)構(gòu)損傷明顯減輕。此外，缺失C3a受體的小鼠在術(shù)后對(duì)神經(jīng)元損傷和認(rèn)知障礙均表現(xiàn)出明顯抵抗性。
綜上所述，這些結(jié)果表明C3/C3aR信號(hào)通路在介導(dǎo)衰老相關(guān)PND中的神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙中起關(guān)鍵作用。
圖三 給予重組PF4可減輕PND小鼠模型中的神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能下降
PF4是一種由血小板釋放的保護(hù)性因子能減輕神經(jīng)炎癥、改善認(rèn)知，也被認(rèn)為是“運(yùn)動(dòng)有益大腦”的關(guān)鍵分子之一。
研究發(fā)現(xiàn)，在PND小鼠中，手術(shù)導(dǎo)致血小板減少、血清PF4水平下降，而這一過程受補(bǔ)體C3通路調(diào)控，抑制C3可維持PF4水平。外源補(bǔ)充重組PF4能穿過血腦屏障，顯著改善術(shù)后老年小鼠的認(rèn)知功能：它們?cè)谛挛矬w識(shí)別和恐懼記憶測(cè)試中表現(xiàn)更好，海馬神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)損傷也明顯減輕。同時(shí)，PF4治療降低了腦內(nèi)IL-6、TNF-α等炎癥因子水平并抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化。
這些結(jié)果表明，PF4具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，有望成為防治老年術(shù)后認(rèn)知障礙的新策略。
本研究表明，圍手術(shù)期使用頭孢曲松是預(yù)防衰老相關(guān)圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的有效策略。C3/C3aR信號(hào)通路在驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥和降低老年大腦中PF4水平方面發(fā)揮核心作用。靶向抑制C3信號(hào)通路或補(bǔ)充PF4可能成為預(yù)防或治療衰老相關(guān)PND的有前景的新方法。
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