圖：美國(guó)新確診癌癥患者KRAS突變的比例，來(lái)源：藥明康德
但如此重要的靶點(diǎn)，卻始終難以成藥。由于RAS蛋白表面光滑，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物易于結(jié)合的“口袋”，針對(duì)RAS的藥物研發(fā)在過(guò)去四十年里屢屢碰壁，成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域一座難以逾越的高峰。直到近幾年，安進(jìn)的Sotorasib（ Lumakras）與Mirati的Adagrasib（Krazati）兩款KRAS G12C抑制劑相繼獲批上市，這一領(lǐng)域才迎來(lái)實(shí)質(zhì)性突破，徹底改寫(xiě)了RAS靶點(diǎn)“不可成藥”的歷史。
這兩款藥物均屬于RAS（OFF）抑制劑，能夠特異性地靶向KRAS蛋白上由G12C突變產(chǎn)生的半胱氨酸殘基，并與處于非活性狀態(tài)（GDP結(jié)合狀態(tài)，即“OFF”狀態(tài)）的KRAS G12C蛋白共價(jià)結(jié)合，但患者易產(chǎn)生耐藥性，為后續(xù)藥物研發(fā)留下了突破空間。
盡管如此，二者的突破還是迅速點(diǎn)燃了市場(chǎng)熱情，MNC紛紛投入重金加速布局：BMS以48億美元現(xiàn)金+最高10億美元里程碑付款收購(gòu)Mirati；加科思就其泛KRAS抑制劑與阿斯利康達(dá)成總額約20億美元的BD合作；拜耳以13億美元總額拿下Kumquat Biosciences的一款KRAS G12D抑制劑。
這些交易充分印證，KRAS已成為腫瘤領(lǐng)域最具戰(zhàn)略?xún)r(jià)值的賽道之一。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，到2030年全球RAS抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將突破200億美元，其中KRAS靶點(diǎn)占比超七成，市場(chǎng)潛力巨大。
一眾潛力標(biāo)的中，Revolution無(wú)疑是競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的領(lǐng)跑者。其核心管線(xiàn)Daraxonrasib（RMC-6236）并非針對(duì)單一突變，而是一款靶向RAS活性態(tài)（GTP結(jié)合態(tài)）的泛KRAS（ON）分子膠降解劑，可同時(shí)靶向G12D、G12V、G13D等多種突變，不僅能覆蓋更廣泛患者群體，更有望克服傳統(tǒng)RAS（OFF）抑制劑的耐藥問(wèn)題。
目前，Daraxonrasib已有四項(xiàng)全球III期臨床試驗(yàn)在推進(jìn)中，覆蓋胰腺癌一線(xiàn)、二線(xiàn)及術(shù)后輔助治療等關(guān)鍵場(chǎng)景，且已在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中已展現(xiàn)出顛覆性療效，成為其核心價(jià)值支撐。
在2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道癌癥研討會(huì)（ASCO GI）公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，二線(xiàn)及以上治療的轉(zhuǎn)移性PDAC患者中，Daraxonrasib單藥治療攜帶RAS G12X突變或任何RAS突變患者的疾病控制率（DCR）分別高達(dá)92%和95%，客觀(guān)緩解率（ORR）分別達(dá)到35%和29%，且安全性良好，治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例較低。相較于現(xiàn)有化療方案3%-17%的ORR，這一療效堪稱(chēng)跨越式突破。
不僅如此，在一線(xiàn)治療場(chǎng)景中，Daraxonrasib單藥治療ORR達(dá)47%，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案（吉西他濱+白蛋白紫杉醇，GnP）聯(lián)用時(shí)，ORR進(jìn)一步提升至55%，DCR維持在90%的高位。這意味著該藥物不僅有望成為晚期胰腺癌的后線(xiàn)救命藥，更可能重塑一線(xiàn)治療標(biāo)準(zhǔn)。
Revolution的價(jià)值遠(yuǎn)不止Daraxonrasib這一款“明星管線(xiàn)”。不同于行業(yè)內(nèi)多數(shù)企業(yè)聚焦單一RAS突變亞型的單點(diǎn)突破模式，公司以RAS（ON）抑制技術(shù)為核心，構(gòu)建了覆蓋多突變亞型的完整管線(xiàn)矩陣。
圖：Revolution在研管線(xiàn)，來(lái)源：公司官網(wǎng)
如針對(duì)KRAS G12D突變的Zoldonrasib（RMC-9805）在I期臨床試驗(yàn)中，對(duì)PDAC患者的ORR達(dá)30%、DCR達(dá)80%，能顯著降低KRAS G12D變異等位基因頻率；針對(duì)G12C突變的Elironrasib已進(jìn)入臨床階段，針對(duì)G12V突變的抑制劑處于臨床申報(bào)準(zhǔn)備階段，同時(shí)還在布局Q61H、G13C等罕見(jiàn)RAS突變亞型的靶向藥物，形成了全面的賽道覆蓋優(yōu)勢(shì)。
平臺(tái)型企業(yè)的價(jià)值注定遠(yuǎn)高于單一管線(xiàn)公司，尤其在RAS這種千億級(jí)潛在市場(chǎng)中，平臺(tái)化能力意味著持續(xù)的創(chuàng)新動(dòng)能與長(zhǎng)期掌控賽道的潛力。Revolution憑借前沿的RAS（ON）技術(shù)平臺(tái)與全維度管線(xiàn)布局，已然具備成為RAS領(lǐng)域領(lǐng)軍者的潛質(zhì)。
對(duì)于默沙東而言，收購(gòu)Revolution不僅是獲得一款潛在重磅炸彈級(jí)藥物，更能直接掌控RAS抑制劑賽道的未來(lái)話(huà)語(yǔ)權(quán)，這也是默沙東此前愿以高溢價(jià)收購(gòu)的核心邏輯，即便雙方最終因估值分歧中止談判，市場(chǎng)對(duì)其管線(xiàn)價(jià)值的認(rèn)可仍未減弱。
默沙東不惜溢價(jià)洽購(gòu)Revolution，正是應(yīng)對(duì)自身增長(zhǎng)困境的關(guān)鍵謀局。面對(duì)“藥王”K藥專(zhuān)利懸崖的倒計(jì)時(shí)陰影，默沙東的業(yè)績(jī)焦慮與戰(zhàn)略緊迫感早已浮出水面。
財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2025年上半年默沙東總營(yíng)收為313.35億美元，同比下滑2%。作為公司核心支柱的K藥，雖仍維持銷(xiāo)售額正向增長(zhǎng)，但增速已從2024年同期的18%大幅放緩至7%，增長(zhǎng)乏力的態(tài)勢(shì)進(jìn)一步凸顯。更嚴(yán)峻的是，K藥核心專(zhuān)利將于2028年起陸續(xù)到期，屆時(shí)生物類(lèi)似藥的沖擊與市場(chǎng)定價(jià)壓力將接踵而至，分析師預(yù)測(cè)，未來(lái)五年其銷(xiāo)售額或因仿制藥競(jìng)爭(zhēng)縮水180億美元，營(yíng)收缺口亟待填補(bǔ)。
在業(yè)績(jī)壓力倒逼下，默沙東近年來(lái)開(kāi)啟密集并購(gòu)“掃貨”模式，通過(guò)外部引入快速擴(kuò)充管線(xiàn)矩陣：2021年以115億美元收購(gòu)罕見(jiàn)病藥企Acceleron Pharma，2023年斥資108億美元將免疫領(lǐng)域企業(yè)Prometheus Biosciences納入麾下，2025年先后以100億美元收購(gòu)呼吸系統(tǒng)疾病藥物開(kāi)發(fā)商Verona Pharma、92億美元收購(gòu)抗感染藥物企業(yè)Cidara Therapeutics，持續(xù)通過(guò)多元化布局對(duì)沖核心產(chǎn)品增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。
從分子類(lèi)型來(lái)看，ADC是默沙東近年布局的核心方向，希望打造“ADC+IO”標(biāo)桿。2022年以來(lái)，公司加速ADC賽道布局：先是與科倫博泰達(dá)成超百億美元合作，一舉拿下9款A(yù)DC藥物權(quán)益；隨后又以220億美元總價(jià)，打包引進(jìn)第一三共的HER3、B7-H3、CDH6三款A(yù)DC管線(xiàn)，快速補(bǔ)齊自身在A(yíng)DC領(lǐng)域的研發(fā)與商業(yè)化短板。
然而，ADC賽道雖前景廣闊，卻早已巨頭云集，逐漸進(jìn)入競(jìng)爭(zhēng)白熱化的“紅海”階段。輝瑞、阿斯利康、吉利德等企業(yè)通過(guò)巨額并購(gòu)或深耕研發(fā)，已在A(yíng)DC領(lǐng)域建立起穩(wěn)固的技術(shù)與管線(xiàn)優(yōu)勢(shì)。默沙東作為賽道后來(lái)者，即便憑借雄厚資本實(shí)力快速跟進(jìn)，要想培育出一款如K藥般定義時(shí)代、具備絕對(duì)統(tǒng)治力的“超級(jí)重磅炸彈”，仍面臨巨大挑戰(zhàn)。
而且其從第一三共引進(jìn)的 HER3 ADC，因確證性試驗(yàn)未達(dá)到主要生存終點(diǎn)，已于 2025 年 5 月 29 日宣布撤回 FDA 上市申請(qǐng)，這一挫折為其ADC爭(zhēng)霸之路蒙上了一層陰影。因此，默沙東迫切需要開(kāi)拓一個(gè)更具顛覆性、更具平臺(tái)延展性的全新增長(zhǎng)引擎，夯實(shí)自身長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展根基。
而RAS抑制劑作為“PD-1之后最大的癌癥靶點(diǎn)”，其戰(zhàn)略地位與當(dāng)年的PD-1/PD-L1賽道有異曲同工之妙，誰(shuí)能主導(dǎo)RAS賽道，誰(shuí)就有望掌握下一代腫瘤靶向治療的核心話(huà)語(yǔ)權(quán)，這也是全球藥企紛紛加碼該領(lǐng)域的核心原因。
由此可見(jiàn)，默沙東想要收購(gòu)Revolution的核心關(guān)鍵，遠(yuǎn)不止于獲得一款潛在重磅藥物，而是希望借助Revolution在RAS賽道建立起的前沿布局，再次建立起如當(dāng)年K藥一般的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
康方生物AK112在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗K藥后，整個(gè)生物醫(yī)藥行業(yè)仿佛收到了明確信號(hào)：雙抗將加速接棒PD-1，成為腫瘤免疫治療的下一代風(fēng)口。一時(shí)間，圍繞PD-1的雙抗乃至多抗研發(fā)熱潮席卷行業(yè)，各大藥企紛紛入局布局，試圖復(fù)刻或超越這場(chǎng)頭對(duì)頭試驗(yàn)的勝利，仿佛唯有押注雙抗，才能在未來(lái)的腫瘤治療市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟。
在這股行業(yè)浪潮中，默沙東雖迅速跟進(jìn)，以數(shù)十億美元引進(jìn)同類(lèi)雙抗分子，但相較于早早布局的先行者，其在雙抗領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)度已明顯落后。在外界看來(lái)，這家曾憑借K藥定義了一個(gè)免疫治療時(shí)代的巨頭，似乎正錯(cuò)失下一個(gè)核心風(fēng)口，陷入戰(zhàn)略被動(dòng)。
但拉長(zhǎng)時(shí)間維度審視生物醫(yī)藥的創(chuàng)新史便會(huì)發(fā)現(xiàn)，行業(yè)所謂的“標(biāo)準(zhǔn)答案”從來(lái)都是暫時(shí)的，真正的顛覆者，往往不是跟風(fēng)逐浪的追隨者，而是敢于開(kāi)辟新賽道的開(kāi)創(chuàng)者。
上世紀(jì)末，當(dāng)化療與靶向治療仍是腫瘤治療的絕對(duì)主流時(shí)，行業(yè)共識(shí)普遍認(rèn)為“免疫治療難以突破腫瘤微環(huán)境的屏障”，PD-1單抗的研發(fā)前景被普遍看淡。但默沙東頂住質(zhì)疑，堅(jiān)持推進(jìn)K藥的臨床研發(fā)，最終憑借顛覆性療效改寫(xiě)了全球腫瘤治療格局，印證了“真理往往掌握在少數(shù)人手中”。
如今的PD-1雙抗熱潮，本質(zhì)上仍是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的技術(shù)延伸，是在現(xiàn)有治療框架內(nèi)的優(yōu)化升級(jí)，而非從底層作用邏輯上的突破性創(chuàng)新。這種迭代式研發(fā)雖能在短期內(nèi)收獲行業(yè)關(guān)注、搶占部分市場(chǎng)份額，卻極易陷入同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的泥沼，最終淪為價(jià)格戰(zhàn)的犧牲品，很難復(fù)刻K藥的時(shí)代統(tǒng)治力。
這也正是默沙東將目光鎖定RAS賽道的核心原因。與雙抗的“優(yōu)化升級(jí)”不同，RAS抑制劑從根源上阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，與K藥激活免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的作用機(jī)制天然互補(bǔ)，二者聯(lián)用有望實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同增效，為攻克胰腺癌等難治性實(shí)體瘤提供全新方案。
尤為關(guān)鍵的是，若Revolution的核心管線(xiàn)Daraxonrasib與K藥聯(lián)用，能有效逆轉(zhuǎn)免疫耐藥、將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，默沙東將不僅收獲一款潛在重磅RAS藥物，更能為K藥搭建強(qiáng)大的療效增效器，進(jìn)一步延長(zhǎng)其生命周期，對(duì)沖專(zhuān)利到期風(fēng)險(xiǎn)。
從默沙東近年密集的收購(gòu)與BD布局中，不難窺見(jiàn)其對(duì)自身資源、時(shí)間窗口的清醒認(rèn)知。憑借K藥仍在持續(xù)產(chǎn)生的巨額現(xiàn)金流，默沙東的BD布局從不局限于單一熱門(mén)領(lǐng)域，而是聚焦“存在可解決的未滿(mǎn)足臨床需求，且與自身戰(zhàn)略方向一致”的核心目標(biāo)，篩選覆蓋早期探索至臨近商業(yè)化的多元化管線(xiàn)資產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期創(chuàng)新與短期突破的平衡。
對(duì)默沙東而言，在K藥專(zhuān)利懸崖的倒計(jì)時(shí)下，早已沒(méi)有退路可言。即便此次天價(jià)收購(gòu)Revolution的談判因估值分歧中止，但也無(wú)法改變默沙東繼續(xù)“豪賭”的決心。這本質(zhì)上仍是默沙東以戰(zhàn)略上的確定性投入，對(duì)抗生物醫(yī)藥行業(yè)科學(xué)研發(fā)與商業(yè)轉(zhuǎn)化的雙重不確定性。這并非默沙東第一次押注未來(lái)，更不會(huì)是最后一次。
這場(chǎng)豪賭的成敗尚未可知，生物醫(yī)藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)性、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的復(fù)雜性，都可能讓最終結(jié)果偏離預(yù)期。但巨頭的宿命，本就是在時(shí)代風(fēng)暴中不斷尋找新的錨點(diǎn)。每一次堅(jiān)定押注，都是對(duì)行業(yè)趨勢(shì)的精準(zhǔn)判斷，更是對(duì)自身創(chuàng)新信念的堅(jiān)守。
后K藥時(shí)代的全球腫瘤治療格局，RAS賽道是重要參與者，但同樣也并不是唯一答案。
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