但此前學(xué)界對(duì)這一過(guò)程的理解尚不充分，難以找到精準(zhǔn)靶向的技術(shù)突破口。早期臨床試驗(yàn)也只能?chē)L試?yán)脜⑴cPTMs信號(hào)通路的分子靶向藥物，實(shí)現(xiàn)PD-1/PD-L1的間接降解。例如針對(duì)PD-1泛素化的藥物探索：USP22抑制劑Rottlerin與Morusin、CSN5抑制劑姜黃素等。
隨著以PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）為代表的新型蛋白降解劑問(wèn)世，一眾“降解型藥物”正從靶向癌蛋白延伸至免疫通路。
遺憾的是，現(xiàn)有降解技術(shù)對(duì)跨膜蛋白的“適配性”不足：當(dāng)前主流的靶向蛋白降解技術(shù)（如PROTAC、分子膠），均依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，而該系統(tǒng)僅能降解可被E3連接酶識(shí)別的胞內(nèi)蛋白。PD-1/PD-L1作為跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)特性使其難以被該系統(tǒng)捕獲，無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效降解。
為突破跨膜蛋白降解的技術(shù)瓶頸，研究者轉(zhuǎn)向了溶酶體依賴(lài)的降解策略，如LYTAC（溶酶體靶向嵌合體）、AbTAC（抗體靶向嵌合體）等。這類(lèi)技術(shù)通過(guò)引導(dǎo)膜蛋白進(jìn)入溶酶體實(shí)現(xiàn)降解，且LYTAC在適配分子大小上具備優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是較大的肽類(lèi)還是小分子均可兼容。
但LYTAC也存在明顯局限，尤其在藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)不佳，導(dǎo)致其實(shí)際應(yīng)用范圍受限。
在此背景下，雙環(huán)肽類(lèi)PD-L1降解劑NDL2的出現(xiàn)，堪稱(chēng)蛋白降解技術(shù)的一次突破。
盡管目前尚未檢索到相關(guān)專(zhuān)利信息，但從公司公告可知，NDL2的雙環(huán)肽結(jié)構(gòu)具備小分子的穿透性，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，甚至抵達(dá)細(xì)胞核，覆蓋傳統(tǒng)抗體無(wú)法觸及的靶點(diǎn)區(qū)域。這種結(jié)構(gòu)特性，讓NDL2實(shí)現(xiàn)了對(duì)PD-L1蛋白的“全方位”降解。
更關(guān)鍵的是，NDL2的降解具有高度選擇性：僅針對(duì)經(jīng)過(guò)翻譯后修飾、具備功能活性或即將釋放的PD-L1蛋白，不會(huì)無(wú)差別清除無(wú)活性的蛋白分子。這既提升了療效的精準(zhǔn)性，也進(jìn)一步降低了潛在毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。
可以說(shuō)，NDL2的出現(xiàn)是膜蛋白降解領(lǐng)域的一次重要探索，為膜蛋白降解技術(shù)的發(fā)展提供了新方向與參考。
從產(chǎn)業(yè)角度看，NDL2也是應(yīng)對(duì)當(dāng)前免疫治療“內(nèi)卷”的一種新思路。
隨著PD-1抑制劑臨床應(yīng)用的不斷普及，全球已有超30款PD-(L)1抑制劑獲批上市。為更好滿(mǎn)足臨床需求，企業(yè)紛紛布局雙抗研發(fā)，PD-1/IL-1、PD-1/CTLA-4等雙靶點(diǎn)組合成為研發(fā)熱點(diǎn)；同時(shí)，PD-1抑制劑與ADC、小分子抑制劑的聯(lián)用策略也在持續(xù)推進(jìn)，這些探索共同構(gòu)成了IO2.0時(shí)代的核心方向。
而PD-（L）1降解劑的核心價(jià)值，在于其與雙抗、聯(lián)用療法等現(xiàn)有路徑并非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，而是對(duì)IO2.0治療體系的補(bǔ)充與完善。Kazia首席執(zhí)行官評(píng)論道：“該協(xié)議使Kazia處于下一代腫瘤免疫學(xué)的前沿。”
正是看中這種“補(bǔ)充性”價(jià)值，公司正計(jì)劃探索NDL2與旗下PI3K抑制劑paxalisib及VEGF抑制劑EVT801的聯(lián)用潛力，希望通過(guò)多通路協(xié)同，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)、提升治療反應(yīng)率。
其中，paxalisib是一款針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的PI3K抑制劑，已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。機(jī)制上，paxalisib與NDL2聯(lián)合有望實(shí)現(xiàn)雙重免疫增強(qiáng)：一方面抑制PD-1信號(hào)通路，另一方面減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）數(shù)量，從而放大抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，paxalisib能夠穿透血腦屏障（BBB），這在腦腫瘤治療中尤為重要；Kazia的這一布局也暗示，NDL2本身或具備穿越血腦屏障的潛力。
當(dāng)然，PD-（L）1降解劑的研發(fā)仍處于早期階段，未來(lái)還需突破一系列挑戰(zhàn)。與PROTAC技術(shù)類(lèi)似，如何進(jìn)一步提升降解效率與特異性、如何優(yōu)化制劑的穩(wěn)定性與藥代動(dòng)力學(xué)特性、如何在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其對(duì)不同癌癥類(lèi)型的療效，以及如何長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)用藥安全性等問(wèn)題，均需持續(xù)探索。
但隨著膜蛋白降解技術(shù)的不斷成熟，包括雙環(huán)肽策略在內(nèi)，跨膜蛋白降解的技術(shù)壁壘正逐步降低。國(guó)內(nèi)方面，沈陽(yáng)藥科大學(xué)設(shè)計(jì)的BMS-37-C3、中科院開(kāi)發(fā)的IFLD、中山大學(xué)研發(fā)的Pep-TAC，以及LYTAC等蛋白降解策略，已實(shí)現(xiàn)PD-(L)1在細(xì)胞內(nèi)的降解，部分策略具備從科研向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的潛力。
當(dāng)“阻斷”不再足夠，“降解”或許是重啟免疫反應(yīng)的下一把鑰匙。
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