“BT+IT”推動的生物制造的合成生物學(xué)解決方案 資料來源：專家訪談，動脈智庫制圖
既有酶的開發(fā)利用已逐漸產(chǎn)業(yè)化。在生物制造領(lǐng)域，體外酶法工藝是一種重要的途徑。這種方法的核心在于從最終產(chǎn)品出發(fā)，逆向?qū)ふ夷軌蚝铣赡繕?biāo)產(chǎn)物的路徑及其相關(guān)酶。AI在探索合成路線、發(fā)掘新酶以及改造酶的整個(gè)生物合成過程中，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化的應(yīng)用。通過結(jié)合AI技術(shù)和合成生物學(xué)，香蘭素的研發(fā)周期和產(chǎn)業(yè)化周期都顯著縮短，從原來的5年減少到1.5年。同時(shí)，研發(fā)成本和終端產(chǎn)品的成本也降低了大約一半，極大地提升了制造上的競爭力。
蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)取得突破性進(jìn)展。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域“鼻祖”David Baker發(fā)文宣布，首次使用生成式人工智能從頭設(shè)計(jì)出了全新的抗體。設(shè)計(jì)過程主要包括以下三個(gè)步驟：首先，運(yùn)用人工智能生成新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；其次，通過ProteinMPNN算法生成氨基酸序列，這一步驟顯著提高了運(yùn)算效率和設(shè)計(jì)質(zhì)量；最后，使用AlphaFold系統(tǒng)獨(dú)立評估這些氨基酸序列能否折疊成預(yù)期的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。通過這一流程，研究人員在實(shí)驗(yàn)室中成功合成了具有預(yù)期功能的新蛋白質(zhì)。
通過蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)得到的新的蛋白質(zhì)將在多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，包括：新型疫苗、包含有非天然氨基酸的蛋白質(zhì)、新型藥物輸送載體、智能療法以及高性能生物材料等。
基因線路設(shè)計(jì)、代謝通路設(shè)計(jì)正在突圍中。細(xì)胞工廠的設(shè)計(jì)與改造涉及對現(xiàn)有生命系統(tǒng)的基因線路進(jìn)行設(shè)計(jì)、構(gòu)建以及代謝通路的改造，這一過程包括對各種基因元件，如啟動子、轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)控元件等的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和線路組裝。這些因素使得細(xì)胞工廠的構(gòu)建過程變得更為復(fù)雜，且相關(guān)研究仍處于初級階段。目前，研究主要集中在生物元件的改造、密碼子的優(yōu)化等環(huán)節(jié)，而基因線路設(shè)計(jì)和代謝通路設(shè)計(jì)等細(xì)胞工廠核心設(shè)計(jì)領(lǐng)域仍需更多時(shí)間的積累和研究。
此外，AI在測序、生物元件優(yōu)化、數(shù)據(jù)庫構(gòu)建、文獻(xiàn)挖掘等方面發(fā)揮了重要作用并取得了一系列成果，但未來“AI+合成生物學(xué)”在深度整合與創(chuàng)新發(fā)展方面仍有廣闊的空間和潛力。
目前，我國工業(yè)用糧年度消耗量在1600億斤以上，約占我國糧食整體消費(fèi)總量的9.64%。其中，玉米、大豆，以及“三薯”等，已成為燃料乙醇、食品、醫(yī)藥等工業(yè)部門的重要原料。
隨著生物制造產(chǎn)業(yè)化需求的不斷增長，糧食原料需求量變的十分龐大。
以高值產(chǎn)品均價(jià)計(jì)算，目前生物制造的市場規(guī)模約為2.8億噸產(chǎn)品。如果假設(shè)所有原料都使用玉米，且按最低單耗量算，那么所需的玉米量將超過全球玉米產(chǎn)量的2/3。
可見，以糧食作為主流碳源已無法支撐生物基產(chǎn)業(yè)大規(guī)模發(fā)展，解決原料獲得性瓶頸成為關(guān)鍵。發(fā)展非糧原料，拓寬原料范圍，成為必經(jīng)之路。
按照種類劃分，非糧原料可分為非糧生物質(zhì)原料和非生物質(zhì)原料。非糧生物質(zhì)原料包括：纖維素類原料，如秸稈、玉米芯、林木廢棄物等，其中農(nóng)業(yè)廢棄物每年約9.6億噸，林業(yè)廢棄物約3.6億噸；畜禽糞便以及有機(jī)生活垃圾，我國畜禽養(yǎng)殖每年產(chǎn)生的糞便總量超38億噸，每年產(chǎn)生的廚余垃圾約1.3億噸；廢棄海洋生物質(zhì)，如藻類、殼類等。非生物質(zhì)原料主要是氣體類原料，主要包括CO、CO2等，我國每年產(chǎn)生約1萬億m³工業(yè)尾氣，4000噸機(jī)動車尾氣。
按照生物制造過程中原材料以及利用方式的不同，可以劃分為三個(gè)代際：第一代為糧食原料時(shí)代，是當(dāng)前階段主要的生物制造手段；第二代為非糧生物質(zhì)原料時(shí)代，技術(shù)積累已基本完備，多家企業(yè)已率先將秸稈轉(zhuǎn)化為較高價(jià)值產(chǎn)品，未來幾年將不斷突破更多非糧生物質(zhì)的生物制造開發(fā)利用；第三代為氣體原料時(shí)代，如CO2、CO等，但其技術(shù)路線還不完善，當(dāng)前仍處于早期階段，距離大規(guī)模產(chǎn)業(yè)應(yīng)用尚有距離，預(yù)計(jì)可能至少需要十年才能成熟。
生物制造不同原材料技術(shù)路線 資料來源：山西證券、公開資料，動脈智庫補(bǔ)充制圖
非糧原料真的能降本嗎？能否算過來經(jīng)濟(jì)賬？
當(dāng)前，在非糧生物質(zhì)資源利用上，主要聚焦在秸稈領(lǐng)域；而非生物質(zhì)原料方面，主要聚焦在CO2的利用上。無論是哪種途徑的非糧化，在很多情況下的降本計(jì)算，都是在理想情況下的核算，且多數(shù)降本率在10%-30%。
以秸稈糖為例，生產(chǎn)燃料乙醇的成本，相較于玉米原料，有一定降低。玉米生產(chǎn)乙醇成本約7000-8000元/噸，而秸稈糖生產(chǎn)燃料乙醇成本約在5000-6200元/噸，秸稈較玉米原料生產(chǎn)乙醇的成本降低了大約30%。
以CO2為例，煤炭制甲醇的生產(chǎn)成本約2000-2700元/噸，離子液體電還原CO2制甲醇，在最佳工藝下，成本為傳統(tǒng)甲醇的88%，降本約12%。
此外，有專家預(yù)測，隨著技術(shù)的持續(xù)突破和眾多企業(yè)的加大投入，CO2有望成為優(yōu)先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化利用的原料。
可見，當(dāng)前非糧原料在生物制造中的應(yīng)用尚未真正步入商業(yè)化階段，或者說，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，它們尚未達(dá)到成本效益的平衡點(diǎn)。非糧原料的生物制造應(yīng)用是一個(gè)漫長的過程，在這個(gè)過程上，仍然有一些問題需要思考和解決：非糧原料的利用是否會增加工藝難度和成本？如何突破非糧原料分解或酶解的技術(shù)難題？高附加值的生物制造產(chǎn)品是否有必要用非糧原料？在大宗產(chǎn)品中，哪些產(chǎn)品更適合使用非糧原料？非糧原料利用的高峰期何時(shí)到來？……這些問題仍需集結(jié)多方力量，繼續(xù)探討。
中試被認(rèn)為是生物制造的“死亡谷”，包括發(fā)酵優(yōu)化放大和發(fā)酵后處理兩個(gè)環(huán)節(jié)。其中，發(fā)酵優(yōu)化放大是實(shí)現(xiàn)倍數(shù)級產(chǎn)量提升的關(guān)鍵步驟，被認(rèn)為是商業(yè)化過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而發(fā)酵后處理則是保證最終產(chǎn)品的純度和質(zhì)量的主要手段。
目前，從整個(gè)發(fā)酵的實(shí)施來看，發(fā)酵后處理基于多年的經(jīng)驗(yàn)積累，其設(shè)備以及工藝技術(shù)幾乎可以滿足目前生物制造產(chǎn)業(yè)化需求，并且受限于其本身具有分散、共用生產(chǎn)線、人工依賴性強(qiáng)等特點(diǎn)，短期內(nèi)單一設(shè)備和單一管線設(shè)備的自動化和智能化有較大的實(shí)施可能性。
在發(fā)酵優(yōu)化放大過程中，當(dāng)放大到中試或工業(yè)規(guī)模時(shí)，會面臨諸多問題，例如：反應(yīng)器的傳熱和傳質(zhì)效率下降；過程數(shù)據(jù)的采集、處理、分析、反饋和調(diào)控存在困難；過程數(shù)據(jù)與工程菌代謝之間缺乏有效的聯(lián)動和耦合。其中，放大過程中的傳質(zhì)和傳熱問題是一個(gè)復(fù)雜的學(xué)科領(lǐng)域。目前來看，國內(nèi)外在這一領(lǐng)域并不存在本質(zhì)性的差距。因此，設(shè)備本身并不是當(dāng)前亟需解決的問題，而是需要長期的積累和探索。
“過程數(shù)據(jù)處理及自動化智能化調(diào)控”被認(rèn)為是目前解決發(fā)酵放大環(huán)節(jié)問題的最有效的途徑。
工程菌/酶本身具有及其復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)，發(fā)酵過程中產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)信息，包括：溫度、pH值、溶氧、攪拌速度、壓力、底物濃度、產(chǎn)物濃度、代謝副產(chǎn)物、尾氣等。這些信息極大地反映了發(fā)酵菌株/酶和反應(yīng)器的實(shí)時(shí)狀態(tài)。相關(guān)從業(yè)人員提到，在發(fā)酵放大過程中，一旦發(fā)酵批次同時(shí)達(dá)到10次以上，人工操作的復(fù)雜性和出錯(cuò)的可能性就會顯著增加。因此，必須借助數(shù)據(jù)科學(xué)算法，以便簡便易操作地快速形成可視化結(jié)論，找到合理的優(yōu)化調(diào)控方案，進(jìn)而下達(dá)準(zhǔn)確、可靠的執(zhí)行操作。
通過先進(jìn)的傳感系統(tǒng)、算法、計(jì)算平臺、以及適配發(fā)酵經(jīng)驗(yàn)的計(jì)算系統(tǒng)，同時(shí)融入機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)字孿生等手段，將感知系統(tǒng)、決策系統(tǒng)和執(zhí)行系統(tǒng)形成一個(gè)閉環(huán)，實(shí)現(xiàn)分析、反饋、執(zhí)行的自動化，才能有效解決發(fā)酵優(yōu)化放大瓶頸，跨過生物制造“死亡谷”。
發(fā)酵優(yōu)化放大的過程數(shù)據(jù)處理及自動化智能化調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 資料來源：專家訪談、動脈智庫制圖
此外，將技術(shù)-工藝-產(chǎn)業(yè)串聯(lián)起來的人才同樣是突破發(fā)酵優(yōu)化放大瓶頸的關(guān)鍵驅(qū)動力之一。具體來講，這類人才能夠?qū)⑸嫌窝邪l(fā)、中試放大和市場需求三個(gè)環(huán)節(jié)有效聯(lián)動。從源頭的菌株設(shè)計(jì)到中試優(yōu)化放大，再到市場需求的分析，他們能夠?yàn)楫a(chǎn)業(yè)提供全面的支持。
尋找“爆品”首先在于找賽道，精準(zhǔn)定位產(chǎn)品賽道是商業(yè)化成功的關(guān)鍵。企業(yè)篩選產(chǎn)品的核心在于理解其需求量、增量市場、單位價(jià)值以及面臨的核心挑戰(zhàn)。根據(jù)終端產(chǎn)品需求體量和單位價(jià)值，生物制造產(chǎn)品可以劃分為三類：低量高價(jià)、中量中價(jià)和高量低價(jià)。不同品類產(chǎn)品具有不同的特點(diǎn)、商業(yè)化程度及面臨的挑戰(zhàn)，這些因素都是決定在相關(guān)細(xì)分領(lǐng)域中做出選擇的重要考量。
生物制造產(chǎn)品分類、特點(diǎn)及其相關(guān)子賽道和細(xì)分領(lǐng)域情況 資料來源：公開資料、BCG，動脈智庫制圖
低量高價(jià)產(chǎn)品的年需求量大約在千克級別，甚至有些達(dá)到克量級，其銷售價(jià)格多以毫克為單位。這類產(chǎn)品主要面向高端市場，擁有較大的利潤空間大。然而，它們對創(chuàng)新技術(shù)和研發(fā)經(jīng)費(fèi)的要求極高，往往需要經(jīng)歷較長時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。此外，市場容量相對有限，其下游產(chǎn)品主要包括生物創(chuàng)新藥和特殊用途的功能性蛋白/多肽。這類產(chǎn)品更適合那些擁有強(qiáng)大品牌影響力和技術(shù)壁壘的企業(yè)。
中量中價(jià)產(chǎn)品的年需求量大約在幾十萬噸到幾百萬噸，這類產(chǎn)品涉及的領(lǐng)域廣泛，市場競爭較為激烈。它們主要包括生物醫(yī)藥領(lǐng)域的原料藥和醫(yī)藥中間體，食品與營養(yǎng)領(lǐng)域的甜味劑、香精香料和營養(yǎng)添加劑，農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的生物育種和生物農(nóng)藥，以及消費(fèi)個(gè)護(hù)領(lǐng)域的功能性小分子等。由于市場競爭激烈，相關(guān)企業(yè)需要具備較強(qiáng)的市場敏感性，能夠及時(shí)做出調(diào)整。因此，產(chǎn)品或技術(shù)應(yīng)具有較好的延展性，例如基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9，它已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、食品、基礎(chǔ)研究等多個(gè)領(lǐng)域。此外，產(chǎn)品的適用性和安全性也是關(guān)鍵因素。許多產(chǎn)品因法律法規(guī)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的限制，其產(chǎn)業(yè)化過程可能需要一段等待期。
高量低價(jià)產(chǎn)品的年需求量通常在數(shù)百萬噸以上，甚至達(dá)到億噸規(guī)模。這類產(chǎn)品的量產(chǎn)對成本控制和產(chǎn)業(yè)化能力提出了極高的要求。它們主要包括生物基化學(xué)品、生物能源、生物肥料以及替代蛋白等。由于初創(chuàng)企業(yè)難以承擔(dān)如此高昂的資金成本和長時(shí)間的投入，這類產(chǎn)品的生物制造技術(shù)一旦取得突破，往往很快會被行業(yè)龍頭企業(yè)所壟斷。同時(shí)，這些產(chǎn)品在供應(yīng)鏈管理、成本控制和市場營銷等方面面臨巨大挑戰(zhàn)，市場競爭尤為激烈。
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