全指醫(yī)藥經(jīng)歷了三年回調(diào)后，并沒有等來絕地大反彈。2024年，國內(nèi)醫(yī)藥大盤雖然經(jīng)歷9月末的巨幅拉升修復(fù)，卻未走出低谷。
但需要看到的是，經(jīng)歷了去偽存真的持續(xù)性洗牌后，有一個(gè)醫(yī)藥細(xì)分領(lǐng)域在2024年迎來重要發(fā)展節(jié)點(diǎn)——3月份，“創(chuàng)新藥”一詞首次被寫入中國政府工作報(bào)告，9月份，工業(yè)和信息化部數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模突破1000億元，在研新藥數(shù)量已躍居全球第二位。
除了強(qiáng)有力的政策支持，中國創(chuàng)新藥的逐漸起勢(shì)并沒有十分優(yōu)渥的環(huán)境，二級(jí)市場(chǎng)調(diào)整后回彈緩慢，上市通道收緊斬?cái)嗤顺鐾ǖ?，一?jí)市場(chǎng)更是“寒氣不散”：謹(jǐn)慎的資本、放緩的IPO，讓創(chuàng)新藥企常常游走于資金斷裂懸崖邊沿。在此背景之下，通過BD交易（商務(wù)拓展）出海，成為部分創(chuàng)新藥企的“生路”，甚至是“財(cái)路”。
2023年，license-out（授權(quán)出讓）數(shù)量首超license-in（引進(jìn)權(quán)益），2024年，國內(nèi)創(chuàng)新藥企license-out熱度不減，且再創(chuàng)新高。
創(chuàng)新藥出海也不再局限于這一種模式，以阿斯利康上年末收購亙喜生物為節(jié)點(diǎn)，M&A（并購）大幕拉開，也成為2024年創(chuàng)新藥出海的關(guān)鍵詞之一，而年內(nèi)接連出現(xiàn)的與海外資本合作成立新公司（NewCo）案例，又為創(chuàng)新藥開辟了出海新航道。
2024年，海外創(chuàng)新藥投融資市場(chǎng)逐漸回暖，但國內(nèi)仍“寒氣逼人”。
醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，前三季度，全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域一級(jí)市場(chǎng)共發(fā)生641起融資事件，其中380起海外融資獲得資金196.26億美元，同比增長24.4%，國內(nèi)的261起融資事件獲得資金27.65億美元，同比下降24.2%。
一增一降，對(duì)比鮮明。在港股18A開閘之初、A股科創(chuàng)板綠色通道暢通時(shí)期，是中國創(chuàng)新藥的一段高光，二級(jí)市場(chǎng)寬容接納，一級(jí)市場(chǎng)“耐心資本”遍地，2023年以來，IPO這一重要的投資退出通道不斷收緊至今年上半年幾乎處于關(guān)閉狀態(tài)，到今年8月港A兩地醫(yī)藥板塊IPO才實(shí)現(xiàn)“破零”。
缺了兜底市場(chǎng)，投資者對(duì)于要承擔(dān)更大風(fēng)險(xiǎn)與專業(yè)責(zé)任的創(chuàng)新藥，望而卻步。在此境遇之下，創(chuàng)新藥BD也連續(xù)第三年成為企業(yè)“救命符”。
立足國內(nèi)市場(chǎng)，BD交易分為license-out、license-in、國內(nèi)轉(zhuǎn)國內(nèi)三種模式。資本市場(chǎng)熱錢涌動(dòng)時(shí)期，BD作為資金來源補(bǔ)充，蜷于一角，而且很長時(shí)間里，“買買買”的license-in模式幾乎是中國創(chuàng)新藥BD的全部內(nèi)涵。
如今，位置調(diào)換，BD資金量級(jí)超過一級(jí)市場(chǎng)直接融資，“買進(jìn)來”交易驟減，“賣出去”的license-out模式成為主流，“不出海，就出局”成為創(chuàng)新藥賽道角逐的一道鐵律。
對(duì)比2024年前三季數(shù)據(jù)，全球創(chuàng)新藥交易中，中國相關(guān)交易數(shù)量147筆，公開披露總交易金額同比增長68%至366億美元，首付款達(dá)到28億元美元，這一金額已反超直接融資成為創(chuàng)新藥市場(chǎng)的主要資金增量。
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，截至11月末，公開披露的中國創(chuàng)新藥交易總金額增至493.51億美元，首付款金額達(dá)到40.8億美元。
圖源自醫(yī)藥魔方
在龐大資金規(guī)模的BD交易中，最具含金量的是license-out出海。今年前三季度license-out交易金額同比增長100%至336億美元，首付款為25.9億美元，兩項(xiàng)數(shù)據(jù)均在總BD交易資金盤中占9成以上。
2016年，中國僅有6筆創(chuàng)新藥license-out出海交易，隨著本土創(chuàng)新藥在全球市場(chǎng)的認(rèn)可度提升，這一數(shù)字在近年來連續(xù)翻倍，2023年達(dá)到96筆，總金額421.18億美元，超過全年IPO募資總額，市場(chǎng)以此為峰值，預(yù)測(cè)license-out交易將在2024年迎來降溫，但目前來看，走向與預(yù)判截然相反。
剛剛過去的兩個(gè)月，外企“掃貨”洶涌，多筆license-out重磅交易宣布，其中僅禮新醫(yī)藥向默沙東賣出一款雙抗藥物（LM-299）的全球獨(dú)家權(quán)，就將合計(jì)獲得32.88億美元收入，這是禮新藥業(yè)成立4年來第三次向大型跨國藥企（MNC）授權(quán)管線，前兩次分別發(fā)生于2022年5月、2023年5月，受讓方各為BMS、阿斯利康。
鈦媒體App估算，截至今年11月末，公開披露的license-out交易總金額已高于去年全年水平，超過436億美元。
鈦媒體App制圖，數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方、華泰證券
對(duì)比去年，2024年創(chuàng)新藥BD出海有三大明顯變化：
第一，單個(gè)交易體量明顯提升，大額頻現(xiàn)。2021年至2023年，20億美元規(guī)模以上出海交易3起，而2024年已有6起；第二，品種更加多樣化。ADC出海撐起了此前幾年license-out交易市場(chǎng)的繁榮，但在今年，包括TCE、GLP-1R激動(dòng)劑和部分二代IO藥物等更多的國產(chǎn)創(chuàng)新品種都已揚(yáng)帆出海；第三，出海管線以臨床前為主，臨床階段產(chǎn)品的占比大幅下降。2024年上半年有56%的交易品種處于臨床前階段，臨床Ⅰ期及以后階段案例占比為44%。
中國創(chuàng)新藥管線出海勢(shì)頭不減的關(guān)鍵底層邏輯是——十年創(chuàng)新藥投入與打磨，終于在國際市場(chǎng)上被深度認(rèn)可，而這背后有一個(gè)個(gè)真實(shí)案例做支撐。
今年6月27日，尚無商業(yè)化產(chǎn)品的Alumis Biotherapeutics在納斯達(dá)克掛牌，募集資金2.1億美元，公司核心管線為用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病等疾病的ESK-001，而這一管線來自中國企業(yè)海思科，2021年，該筆授權(quán)達(dá)成，涉及高達(dá)6000萬美元的首付款和1.2億美元的里程碑付款。
但不容忽視的是，license-out交易作為當(dāng)前中國創(chuàng)新藥比較依賴的資金通道，長遠(yuǎn)來看，也會(huì)限制藥企的想象空間，管線一旦出海授權(quán)也就讓渡了海外權(quán)益，藥品獲批上市后只享有國內(nèi)市場(chǎng)收益，而國內(nèi)外懸殊的藥品定價(jià)差額中蘊(yùn)藏著巨額的商業(yè)化利益，也會(huì)直接兌現(xiàn)在企業(yè)的估值水平上。
這就不得不提到2024年創(chuàng)新藥出海的另一大特點(diǎn)，出海路徑增多，既包括行業(yè)關(guān)注度陡增的NewCo模式，還有逐漸起勢(shì)的M&A方式。
國內(nèi)NewCo之風(fēng)，起于恒瑞醫(yī)藥。
今年5月，恒瑞醫(yī)藥將其擁有的3款GLP-1產(chǎn)品組合（HRS-7535、HRS9531、HRS-4729）授權(quán)給美國初創(chuàng)公司Hercules，首付款加里程碑付款累計(jì)高達(dá)60億美元。一舉達(dá)成年內(nèi)最大一筆出海交易。
與license-out交易授權(quán)方只拿錢不同，恒瑞還將取得Hercules公司19.9%的股權(quán)，未來藥品上市后，恒瑞還會(huì)獲得銷售提成。10月份，恒瑞醫(yī)藥GLP-1資產(chǎn)海外NewCo公司更名為Kailera Therapeutics（Hercules CM NewCo），并完成A輪4億美元融資。
NewCo不是一錘子買賣，在這種資本攢局中，通過與美元基金合作成立新公司裝入產(chǎn)品管線，權(quán)益出讓方既能獲得資金支持，還能拿到股權(quán)補(bǔ)償。在這種模式下，如果管線推進(jìn)順利，NewCo公司的最好結(jié)局是在海外覓得MNC出手并購，或者實(shí)現(xiàn)海外上市。
license-out模式的核心是盡早啟動(dòng)共同開發(fā)并分散風(fēng)險(xiǎn)，但國內(nèi)創(chuàng)新藥企只是收取里程碑付款，NewCo可以讓國內(nèi)的創(chuàng)新藥企在此基礎(chǔ)上，最大化交易價(jià)值。而且，華泰證券研報(bào)也指出，NewCo聚集資源專注推進(jìn)特定管線，規(guī)避了BD后MNC棄置管線的風(fēng)險(xiǎn)。
以恒瑞為起點(diǎn)，年內(nèi)已有多家國內(nèi)藥企達(dá)成NewCo合作，其中康諾亞已達(dá)成兩項(xiàng)NewCo合作，繼7月份與Belenos Biosciences達(dá)成1.85億美元的交易后，又于11月與Ouro Medicines達(dá)成6.26億美元的抗癌藥物交易。
圖源自申萬宏源證券研報(bào)
在海外市場(chǎng)，NewCo并不是新鮮事物。早在2018年，輝瑞就拆分了CNS資產(chǎn)并與貝恩資本合作成立NewCo cerevel，2020年，Cerevel上市，2023年被艾伯維以87以美元收購，彼時(shí)，輝瑞持有15%的股份，華泰證券估算，輝瑞通過NewCo模式運(yùn)作其拆分資產(chǎn)，自艾伯維收購中收回總金額13億美元，后續(xù)還有研發(fā)里程碑和銷售分成。
對(duì)于NewCo出海這一國內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的新模式，也是有人歡喜有人憂。
一方面，這確實(shí)為創(chuàng)新藥企增加了更多“生機(jī)”，也給予了權(quán)益保障，有觀點(diǎn)認(rèn)為，這是比BD更適合中國生物科技公司的出海方式，一個(gè)很重要的原因是，NewCo會(huì)最大程度將資金用于單一管線，這避免了license-out交易后出現(xiàn)的“退貨”的情況。NewCo的出資者其實(shí)是海外投資者而非MNC，也推動(dòng)了中國創(chuàng)新藥在更廣闊的資本市場(chǎng)上參與國際競(jìng)爭(zhēng)，而且NewCo是在海外資本市場(chǎng)中獨(dú)立公司，其價(jià)值的兌現(xiàn)不止在于管線推進(jìn)，還在于資本運(yùn)作。
另一方面，NewCo在國內(nèi)是新事物，尚未有成熟的運(yùn)作模式，以恒瑞來說也只能踩著前輩的腳印，其參股成立的NewCo kailera是主要與貝恩資本，正是前述輝瑞NewCo的成功案例，主要投資人亦是貝恩資本。NewCo也不是適合所有的創(chuàng)新藥企，對(duì)于小體量的企業(yè)，本身管線不多，再要拿出重要管線去做NewCo并不現(xiàn)實(shí)。
但總體而言，一種新的模式出現(xiàn)并與資本直接掛鉤，必然會(huì)經(jīng)歷一段高潮迭起的上升期，有此意向者會(huì)盡早“上車”，而這波熱度的持續(xù)性在于成果兌現(xiàn)程度，若有中國創(chuàng)新藥企持股的NewCo被并購或上市，這一模式的“花期”也會(huì)延長，與支撐license-out交易在2024年繼續(xù)走紅的邏輯之一相通。
NewCo之外，MNC直接下場(chǎng)并購，也是2024年創(chuàng)新藥出海的一條新思路。據(jù)統(tǒng)計(jì)，年內(nèi)國產(chǎn)創(chuàng)新藥M&A出海案例已有5起，其中ADC公司普方生物被Genmab以18億美元全現(xiàn)金收購，根據(jù)2024年2月該公司完成的B輪融資來計(jì)算，相關(guān)股東已獲超7倍回報(bào)。省去中間環(huán)節(jié)直接并購，是大家最喜聞樂見的。
圖源自華泰證券研報(bào)
但不論是M&A出海還是BD出海，包括NewCo，國產(chǎn)創(chuàng)新藥目前在資本市場(chǎng)最大的潛在買單方幾乎都是MNC。
可以確定的是，當(dāng)前的MNC有充足的BD或并購動(dòng)力，一則是急需補(bǔ)充管線，二則是MNC不差錢。
MNC即將密集迎來專利斷崖期。藥時(shí)空統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2027至2028年間，上年銷售總額接近580億美元的原研藥將逝去專利保護(hù)，包括默沙東的Keytruda、武田的Opdivo、百時(shí)美施貴寶/輝瑞的抗凝血藥Eliquis（阿哌沙班）、輝瑞的乳腺癌藥物Ibrance（帕博西尼）以及禮來的糖尿病藥物Trulicity（度拉糖肽）在內(nèi)的這些藥物都將失去專利保護(hù)。
這還不是全部，如諾華在近三年內(nèi)有包括核心產(chǎn)品在內(nèi)的11款產(chǎn)品面臨專利到期，安進(jìn)的40億美元“大藥”地舒單抗（Prolia和Xgeva）將于2027年專利到期，等等。
雖然頭頂里利刃高懸，但好在MNC家底殷實(shí)。截至2024年三季度末，有12家MNC的現(xiàn)金儲(chǔ)備超50億美元，其中強(qiáng)生、默沙東、諾華的現(xiàn)金儲(chǔ)備均超100億美元。
圖源自華泰證券研報(bào)
并購來來說，帶給MNC的巨大作用，也歷歷在目。在整個(gè)疫情期間，輝瑞憑借疫苗和新冠藥收入頗豐，但在疫情消退后，輝瑞也面臨尷尬境地，在2023年，其斥資430億美元收購ADC龍頭公司Seagen，試圖在巨頭雄踞的腫瘤藥領(lǐng)域找到突破口。效果也顯而易見，輝瑞通過收購獲得了4款商業(yè)化產(chǎn)品，其中有3款是腫瘤藥領(lǐng)域的“新星”，ADC產(chǎn)品。
相較于在昂貴的海外市場(chǎng)尋找并購標(biāo)的或BD交易潛力管線，國內(nèi)或許更有性價(jià)比，在跌了4年的二級(jí)市場(chǎng)上，一目了然。
2024年，恒生醫(yī)療保健指數(shù)在上半年觸底砸穿地板價(jià)后略有反彈，現(xiàn)與2012年水平相當(dāng)，截至12月20日，年內(nèi)累跌19.86%，申萬醫(yī)藥生物醫(yī)藥指數(shù)回至8年前水平，年內(nèi)累跌10.62%。相較而言，納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)年內(nèi)微跌0.96%。國泰君安表示，相比海外同業(yè)，國內(nèi)創(chuàng)新藥企估值整體處于歷史低位區(qū)間。
上述出海方式之外，中國創(chuàng)新藥企的自主出海尚未大舉前進(jìn)，但已有成功案例在前。截至目前，國內(nèi)共有7款創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)自主出海，其中百濟(jì)神州有兩款獲批FDA，另一款為今年獲批，另外5款藥物分別來自傳奇生物、天濟(jì)醫(yī)藥、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、億帆生物。還有來自綠葉制藥和百奧泰的兩款改良型創(chuàng)新藥也實(shí)現(xiàn)了自主出海。
其中，百濟(jì)神州的自研的BTK抑制劑澤布替尼在2019年11月獲美國FDA批準(zhǔn)，是國內(nèi)第一款在美上市的抗癌新藥，盡管百濟(jì)神州自身存在新品種獲批遲滯等問題，但澤布替尼無疑支撐起了百濟(jì)神州的盈利希望，2024年前三季度，澤布替尼全球銷售額超過18億美元，約合人民幣131億元，貢獻(xiàn)近七成營收。
自主出海的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，對(duì)企業(yè)國際化能力尤其是資金要求較高，但高風(fēng)險(xiǎn)的背后是高收益。
目前，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)進(jìn)行了十批國家藥品集中帶量采購以及六輪醫(yī)保談判，低價(jià)體系已從仿制藥逐漸延伸至創(chuàng)新藥。反觀國外，定價(jià)優(yōu)勢(shì)明顯，舉例來說，百濟(jì)神州的澤布替尼，80mg規(guī)格國內(nèi)價(jià)格是83元人民幣，美國是111美元，和黃醫(yī)藥的呋喹替尼，5mg規(guī)格國內(nèi)價(jià)格是359元人民幣，美國是1149美元。
巨大的利益吸引之下，越來越多的國產(chǎn)創(chuàng)新藥選擇走上這條需要比拼全方位硬實(shí)力的自主出海路。
值得注意的是，進(jìn)入8月份，二級(jí)市場(chǎng)IPO通道開始放行，A股先后有小方制藥、益諾思、德爾康成功闖關(guān)，港股有太美醫(yī)療科技、華昊中天醫(yī)藥-B、同源康醫(yī)藥-B、九源基因先后掛牌。近日，已有多家創(chuàng)新藥企于港股遞表，開啟上市之路，這是否意味著曾經(jīng)主流的資金獲取通道將逐漸回歸，2025年將見分曉。
（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨曹晟源）
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