圖：PROTAC工作原理，來源：海創(chuàng)藥業(yè)招股書
相較于傳統(tǒng)的小分子藥物，PROTAC不需要對配體的高親和力和持久的占據(jù)，即使是低親和力的配體也可以誘導(dǎo)靶蛋白的有效降解。對于這些不可成藥靶點，PROTAC可以在不存在活性口袋的情況下與靶蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致蛋白酶體介導(dǎo)的降解，并完全抑制靶蛋白的生物學(xué)功能。這一機(jī)制使得PROTAC更容易開發(fā)簡單有效和選擇性高的配體，作用于一些傳統(tǒng)意義上的不可成藥的靶點。
同時，在機(jī)制上，PROTAC分子通過直接降解靶蛋白，完全消除其功能，而不是抑制靶蛋白的功能活性，解決了傳統(tǒng)小分子抑制劑中常見的因靶蛋白的代償性增加或突變產(chǎn)生耐藥性的問題。
除此以外，PROTAC藥物還具有高選擇性、高活性的優(yōu)勢。由于PROTAC分子降解蛋白后能被循環(huán)利用，藥物作用效率高，催化活性大大提高，通常小分子抑制劑抑制活性IC50在nmol級，而PROTAC分子DC50能達(dá)到單位數(shù)的nmol級甚至pmol級。因此，PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長久的藥效。
PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)，被認(rèn)為是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)，開辟了一個全新的小分子藥物領(lǐng)域。但經(jīng)過20多年的發(fā)展，PROTAC技術(shù)整體還處于早期探索階段，2001年概念被提出后，直到2019年才有首個PORTAC分子進(jìn)入臨床實驗階段，目前全球還沒有PROTAC藥物上市。
由于較差的水溶性和較低的細(xì)胞滲透性，導(dǎo)致PROTAC分子的藥代動力學(xué)(PK)性質(zhì)較差，進(jìn)而限制了PROTAC分子在臨床中的應(yīng)用。
從靶點方面來看，當(dāng)前臨床試驗中的PROTAC藥物針對的靶點都已經(jīng)過驗證，最常見是AR，其次為BRD4、EGFR。但其實PROTAC真正的潛力在于開發(fā)“可不成藥”的靶點，如那些偏離正常狀態(tài)的蛋白、進(jìn)化出耐藥突變的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及現(xiàn)有手段無法靶向的蛋白等，目前PROTAC分子還未在這些領(lǐng)域取得技術(shù)突破。
2020年起，PROTAC藥物邁入快速發(fā)展時期。隨著羅氏、輝瑞、拜耳、默沙東、GSK、諾華、阿斯利康等一眾MNC的入局，PROTAC技術(shù)的潛力逐漸被業(yè)界認(rèn)可，成為繼PD-1、ADC、CAR-T之后，又一重量級藥物研發(fā)平臺。
大家都在急忙尋找那個能夠打開寶藏的鑰匙。
在革命性的技術(shù)面前，資本很多時候表現(xiàn)得比藥企更積極。
2018年以來，全球PROTAC投融資熱度逐漸升溫，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球PROTAC融資總額超過70億美元。國內(nèi)的高瓴資本、紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了PROTAC技術(shù)相關(guān)公司的融資。
在資本的加持下，國外PROTAC初創(chuàng)公司不斷涌現(xiàn)，例如Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics和Vividion Therapeutics等，這類公司大多是由PROTAC領(lǐng)域的研究先驅(qū)創(chuàng)辦，或脫胎于投資機(jī)構(gòu)孵化器，或大學(xué)衍生企業(yè)。
一眾PROTAC初創(chuàng)企業(yè)中，Arvinas當(dāng)屬領(lǐng)頭羊。Arvinas由Crews在2013年創(chuàng)立，是最早布局PROTAC的公司之一。2018年在美國納斯達(dá)克上市后，在尚無產(chǎn)品上市的情況下，市值一度超過200億元。目前Arvinas共有三款產(chǎn)品在臨床上，包括臨床III期的ARV-471、臨床II期的ARV-110和ARV-766。
圖：全球PROTAC主要管線進(jìn)度一覽，來源：德邦證券
除Arvinas公司外，Kymera是另一家被市場認(rèn)可的PROTAC公司，成立于2016年，是繼Arvinas之后第二家上市的PROTAC企業(yè)。Kymera分別于2017、2018和2020年完成3000萬美元、6500 萬美元、1.02億美元的A、B、C輪融資，并于2020年8月在納斯達(dá)克上市，總?cè)谫Y約1.998億美元。目前Kymera管線主攻癌癥和自身免疫性疾病，其中三條管線進(jìn)入臨床。
這些PROTAC初創(chuàng)公司們憑借獨有的PROTAC技術(shù)平臺在資本的幫助下開啟新一代小分子藥物研發(fā)的熱潮。與此同時，制藥巨頭們也加快了對PROTAC領(lǐng)域的布局，一方面頻繁與小型Biotech合作，另一方面通過招攬高端人才成立蛋白降解部門，拓寬自主研發(fā)管線。
羅氏是MNC中最熱衷PROTAC技術(shù)的公司之一，早在2015年旗下的基因泰克就與Arvinas達(dá)成合作，利用Arvinas的PROTAC技術(shù)平臺開發(fā)新的治療藥物。目前羅氏共達(dá)成了5筆PROTAC相關(guān)交易，與Arvinas、C4 Therapeutics均有合作。
輝瑞同樣選擇與Arvinas合作。2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞達(dá)成了一項價值高達(dá)24億美元的戰(zhàn)略合作，共同推進(jìn)ARV-471的開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。根據(jù)協(xié)議條款，Arvinas獲得了6.5億美元的預(yù)付款和高達(dá)14億美元的里程碑付款，同時輝瑞對Arvinas進(jìn)行了3.5億美元的股權(quán)投資。
諾華還是選擇與Arvinas合作。在今年4月中旬以1.5億美元的預(yù)付款、潛在高達(dá)10.1億美元的額外付款取得Arvinas第二代PROTAC技術(shù)開發(fā)的雄激素受體（AR）降解劑ARV-766的全球權(quán)益，同時還獲得其臨床前AR-V7項目的資產(chǎn)購買協(xié)議，正式進(jìn)軍PROTAC領(lǐng)域。
除此以外，幾乎大部分MNC都涉足了PROTAC領(lǐng)域，包括拜耳于2021年以20億美金收購Vividion，從而獲得其獨有的蛋白降解技術(shù)；BMS與Evotec在2018年達(dá)成初步合作后，2022年再次豪擲50億美元，進(jìn)一步布局蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域；2023年，默沙東以潛在25億美元付款與C4 Therapeutics簽署獨家許可和合作協(xié)議，以開發(fā)抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物……
目前，PROTAC已成為各大MNC下一階段的必爭之地，不過技術(shù)核心依然掌握在Arvinas這類的初創(chuàng)企業(yè)手中。PROTAC正上演著邊緣革命的故事。
PROTAC在國外如火如荼之際，國內(nèi)藥企的布局也在跟進(jìn)。
由于PROTAC仍是驗證中的機(jī)制，領(lǐng)頭羊Arvinas成立也僅11年，首款PROTAC藥物進(jìn)入臨床僅5年，相較于抑制劑、抗體、細(xì)胞療法等領(lǐng)域，國內(nèi)與國外在PROTAC領(lǐng)域的差距相對較小。
同時，在政策層面，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將包括PROTAC技術(shù)在內(nèi)的前沿核心技術(shù)和藥物納入其中。在產(chǎn)業(yè)政策的引領(lǐng)下，國內(nèi)目前專注于PROTAC藥物開發(fā)的初創(chuàng)公司超過30家，各頭部創(chuàng)新藥企紛紛布局PROTAC技術(shù)平臺。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球進(jìn)入臨床試驗階段PROTAC藥物約有34個，其中國產(chǎn)PROTAC就占了16個。
圖：國內(nèi)PROTAC臨床管線一覽，來源：德邦證券
百濟(jì)神州是國內(nèi)重注PROTAC的創(chuàng)新藥企代表。BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，是百濟(jì)神州首個基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺開發(fā)且進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問題。目前，BGB-16673已啟動治療復(fù)發(fā)、難治MCL、CLL的II期臨床研究，研發(fā)進(jìn)度處于領(lǐng)先地位。
恒瑞醫(yī)藥在PROTAC領(lǐng)域，采取fast-follow策略，自主建立了檢測PROTAC三元復(fù)合物和細(xì)胞內(nèi)蛋白降解的技術(shù)平臺，目前已有三款處于臨床階段的藥物。其中HRS-5041（AR PROTAC)、HRS-3738(CRBN）分別適用于轉(zhuǎn)移去勢抵抗前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤，處在I期臨床，HRS-1358（ER PROTAC）適用于乳腺癌已處于II臨床階段。
開拓藥業(yè)的GT20029是全球首個進(jìn)入II期臨床階段的外用PROTAC化合物。2024年4月21日，其外用治療男性雄激素性脫發(fā)（脫發(fā)或AGA）的中國II期臨床試驗達(dá)到主要研究終點。
海思科在國內(nèi)布局PROTAC技術(shù)平臺已超過五年，現(xiàn)有三款在研的處于臨床I期PROTAC藥物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR-PROTAC）。
海創(chuàng)藥業(yè)是國內(nèi)另一家較早進(jìn)行PROTAC技術(shù)研發(fā)的企業(yè)，其HP518與Arvinas的ARV-110類似，靶向難以成藥的AR剪切突變體以治療耐藥性前列腺癌，也是中國首款進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物。
2020年12月，亞盛醫(yī)藥與密西根大學(xué)達(dá)成協(xié)議，將獲得一項基于 PROTAC 技術(shù)開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權(quán)益。該臨床候選物已進(jìn)入IND申報試驗階段， PROTAC也是亞盛醫(yī)藥未來重點布局的技術(shù)平臺之一。
除了創(chuàng)新藥企，藥明康德、康龍化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技術(shù)的布局。其中藥明康德早在2014年就布局了全球領(lǐng)先的PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)和測試平臺，通過這一技術(shù)平臺為全球眾多的Biotech賦能。自2021年起，藥明康德在靶向蛋白降解領(lǐng)域的全球市場滲透率高達(dá)66%。
綜合目前在研的PROTAC管線，無論是管線數(shù)量、質(zhì)量、臨床進(jìn)度、還是技術(shù)實力，國內(nèi)企業(yè)在PROTAC領(lǐng)域都有與國外企業(yè)一較高下的實力。
中國汽車產(chǎn)業(yè)，落后了歐洲100年，但正是新能源汽車的契機(jī)，讓中國新能源汽車實現(xiàn)換道超車。與之類似，PROTAC技術(shù)也是藥物底層研發(fā)邏輯的迭代，雖然中國藥企仍落后于海外，但我們已經(jīng)能夠看到類似的機(jī)會可能。
當(dāng)然，我們也要清醒地認(rèn)識到，對PROTAC藥物的開發(fā)才剛剛開始，還面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。例如脫靶毒性、細(xì)胞通透性、分子穩(wěn)定性、以及是否存在新的耐藥性等都是PROTAC研發(fā)所必須面臨問題。但創(chuàng)新藥研發(fā)就是要去解決問題、探索未知，相信隨著進(jìn)一步的研究和開發(fā)，PROTAC將為人類帶來更多的福祉。
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PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長久的藥效
PROTAC將為人類帶來更多的福祉
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PROTAC平臺具備無窮潛力
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