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文 | 氨基觀察

活下去？還是有尊嚴(yán)地活著？對(duì)于許多腫瘤患者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)必答題。膀胱癌患者，尤其是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者更是如此。

雖然手術(shù)能夠很好地治療NMIBC患者，但復(fù)發(fā)率始終是一個(gè)無(wú)法回避的問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)，他們面臨著一個(gè)抉擇：是否需要切除膀胱。

大部分患者可能會(huì)選擇拒絕。畢竟，失去膀胱，生活質(zhì)量將會(huì)大幅下降，甚至可能影響到生活尊嚴(yán)。然而，這一選擇也意味著他們可能需要繼續(xù)承受病痛的折磨。

為了保衛(wèi)NMIBC患者的生命，保衛(wèi)膀胱，需要更多藥企的參與。值得慶幸的是，我們正迎來(lái)越來(lái)越多的實(shí)力選手。今年，就涌現(xiàn)了兩位保衛(wèi)膀胱的衛(wèi)士。

4月22日，ImmunityBio研發(fā)的IL-15超級(jí)激動(dòng)劑Anktiva獲得FDA批準(zhǔn)，與卡介苗（BCG）聯(lián)合治療用于對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)的、伴有原位癌（CIS）的、無(wú)論是否伴有乳頭狀腫瘤的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者。

不到半個(gè)月，5月3日，CG Oncology公司宣布，其在研溶瘤病毒療法Cretostimogene用于治療對(duì)BCG無(wú)應(yīng)答的高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中取得了積極的結(jié)果，并計(jì)劃在2025年下半年向FDA提交新藥申請(qǐng)。

前有Anktiva，后有正奮力追趕的Cretostimogene，全球膀胱保衛(wèi)戰(zhàn)越來(lái)越激烈。未來(lái)，這一趨勢(shì)還將延續(xù)，包括榮昌生物等國(guó)內(nèi)企業(yè)也在積極參與其中。

未來(lái)，誰(shuí)能更勝一籌？

膀胱保衛(wèi)戰(zhàn)

保衛(wèi)膀胱，絕對(duì)是藥企值得關(guān)注的話題。核心原因在于，面臨是否保留膀胱抉擇的患者數(shù)量并不少。

膀胱癌是全球第十大常見癌癥，2022年全球新發(fā)膀胱癌超過(guò)61.4萬(wàn)例。約有70%的患者初次診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），對(duì)應(yīng)群體超40萬(wàn)。根據(jù)嚴(yán)重程度，NMIBC可分為僅存在于膀胱表面的原位癌（CIS）、非浸潤(rùn)性乳頭狀癌（Ta）和侵及固有層的腫瘤（T1）。

幸運(yùn)的是，膀胱癌有明顯的早期癥狀，便于早發(fā)現(xiàn)早治療。過(guò)去幾十年里，NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)療法都是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）加術(shù)后輔助膀胱內(nèi)灌注BCG。

不幸的是，膀胱腫瘤就像韭菜，割了又長(zhǎng)，甚至長(zhǎng)得更高。

TURBT術(shù)后存在高復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。有研究數(shù)據(jù)顯示，即便是低風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者，盡管進(jìn)展率非常低，但5年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)約為40-50%。對(duì)于高危疾病，即使高達(dá)80%的患者對(duì)膀胱內(nèi)卡介苗有初始反應(yīng)，但總體高度復(fù)發(fā)或進(jìn)展率約為50%。對(duì)于T1期疾病，尤其是再次切除時(shí)，進(jìn)展率接近80%。對(duì)于初始膀胱內(nèi)治療無(wú)反應(yīng)的病例，二期膀胱保留治療的成功率在20-40%范圍內(nèi)。

最終，對(duì)于BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者，病情進(jìn)一步發(fā)展，將面臨根治性膀胱切除術(shù)（RC），即切除膀胱和周圍器官。這并不是一個(gè)好選擇，一方面，脆弱的腫瘤患者容易因?yàn)楦腥镜葐?wèn)題失去生命，有數(shù)據(jù)顯示術(shù)后患者90天死亡率和發(fā)病率分別達(dá)到3-6%、28-64%；另一方面，即便成功存活，患者必須終身攜帶尿袋，生活質(zhì)量下降。

活下去很重要，但有尊嚴(yán)地活下去才是更高的追求。這也是不少患者拒絕RC，而期待能保留膀胱的替代方案的原因之一?；谶@未被滿足的臨床需求，F(xiàn)DA在2018年發(fā)布的指南中指出，對(duì)于BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者的治療目標(biāo)是避免RC。

此時(shí)，NMIBC藥物研發(fā)十分關(guān)鍵。任何一種新藥的誕生都是一個(gè)十分艱難的過(guò)程。NMIBC的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)特性尚不清晰，較大的異質(zhì)性讓尋找治療靶點(diǎn)和驗(yàn)證變得困難重重。高復(fù)發(fā)和進(jìn)展率要求新藥不僅能有效控制腫瘤，還要降低復(fù)發(fā)和進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）的風(fēng)險(xiǎn)。

道路阻且長(zhǎng)。但生物制藥一向如此，有市場(chǎng)需求就有藥企爭(zhēng)先恐后的布局研發(fā)，有了競(jìng)爭(zhēng)才會(huì)有更優(yōu)的藥物面世，給患者帶來(lái)疾病治愈的更大希望。

攻堅(jiān)非手術(shù)療法

2024年，可以說(shuō)是NMIBC治療領(lǐng)域加速突破的一年。

正如上文提到的，4月份，Anktiva作為ImmunityBio推出的首個(gè)基于IL-15的免疫療法治療NMIBC，獲得了FDA的批準(zhǔn)。

IL-15具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)活性，能夠促進(jìn)CD8+殺傷性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與活化，被視為癌癥免疫治療中最有前景的靶點(diǎn)之一。

天然IL-15的半衰期短，因此在藥物開發(fā)時(shí)需要考慮安全性和有效性的平衡。Anktiva是一種IL-15超激動(dòng)劑復(fù)合物，由IL-15突變體與IL-15受體α鏈融合而成，與天然IL-15相比，Anktiva具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性、更長(zhǎng)的淋巴組織持久性，以及增強(qiáng)的抗腫瘤活性，為患者提供了避免根治性膀胱切除術(shù)（RC）的另一種選擇。

當(dāng)然，Anktiva并非第一種NMIBC非手術(shù)替代療法。2020年初，K藥（Keytruda）獲得FDA批準(zhǔn)，作為單藥療法，用于不能或不愿接受手術(shù)治療的、對(duì)卡介苗（BCG）治療無(wú)效的、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱原位癌（CIS）。2022年，基于腺病毒的基因療法Adstiladrin獲批上市，又為患者提供了新的治療選擇。

不過(guò)，Anktiva在療效方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。

K藥在KEYNOTE-057試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)表明，對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)的CIS患者，3個(gè)月完全緩解（CR）率為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為16.2個(gè)月；Adstiladrin針對(duì)同類人群，3個(gè)月CR率為51%，DoR為9.7個(gè)月。

而Anktiva的注冊(cè)臨床試驗(yàn)QUILT-3.032結(jié)果顯示，在隨訪時(shí)間為23.9個(gè)月的情況下，伴有或不伴有Ta/T1狀病變的BCG無(wú)反應(yīng)CIS患者CR率為71%，中位DoR為26.6個(gè)月。

雖然這些試驗(yàn)并非頭對(duì)頭比較，數(shù)據(jù)不具有完全的可比性，但長(zhǎng)達(dá)26.6個(gè)月的DoR無(wú)疑是Anktiva的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)。國(guó)際膀胱癌組織（IBCG）對(duì)于治療NMIBC的有臨床意義的DoR的標(biāo)準(zhǔn)是24個(gè)月，而這類藥物的目標(biāo)患者正是那些希望控制病情發(fā)展、避免手術(shù)的患者。

2023年11月，更新的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了Anktiva的療效。結(jié)果顯示，CR率仍然達(dá)到了61%，并且最長(zhǎng)的DoR已經(jīng)超過(guò)47個(gè)月，且可能進(jìn)一步延長(zhǎng)。

當(dāng)然，Anktiva并非沒有競(jìng)爭(zhēng)，它的強(qiáng)敵還在后面。

越來(lái)越多的潛力之星

Anktiva與K藥、Adstiladrin的較量勝負(fù)未卜，新的競(jìng)爭(zhēng)者又意外殺出。

一直以來(lái)，溶瘤病毒療法因其對(duì)腫瘤細(xì)胞的高選擇性和殺傷性，在各類腫瘤治療中備受期待。CG Oncology在溶瘤病毒治療NMIBC領(lǐng)域率先完成了精彩亮相。

CG Oncology自成立之初便專注于開發(fā)抗癌的溶瘤免疫療法，Cretostimogene是其得意之作。

Cretostimogene作為一種腺病毒溶瘤病毒，能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并在其中復(fù)制，直接裂解腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，釋放腫瘤抗原和轉(zhuǎn)基因表達(dá)的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。這種以毒攻毒的策略，雙管齊下，使Cretostimogene展現(xiàn)出極強(qiáng)的抗腫瘤潛力。

更直接的是，根據(jù)CG Oncology最新發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，對(duì)BCG無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者的CR率高達(dá)75.2%。到數(shù)據(jù)收集截止日期，超過(guò)一半的受試者仍處于緩解狀態(tài)，中位DoR尚未達(dá)到但已超過(guò)9個(gè)月。

截止時(shí)間時(shí)，無(wú)膀胱切除術(shù)生存率（CFS）達(dá)到92.4%，CR患者的CFS為100%。對(duì)NMIBC患者而言，盡可能保留膀胱，無(wú)疑是他們最想聽到的好消息。

基于Cretostimogene出色的臨床數(shù)據(jù)，CG Oncology計(jì)劃在2025年下半年向FDA提交新藥申請(qǐng)。同時(shí)，該公司還計(jì)劃將Cretostimogene與K藥聯(lián)用，該聯(lián)用療法已經(jīng)在2023年5月獲得FDA突破性療法認(rèn)定。

聯(lián)合療法的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)也顯示出巨大的保留膀胱療法潛力：整體CR率達(dá)83%，12個(gè)月的CR率為57%，24個(gè)月的CR率為54%，其中95%的患者從12個(gè)月維持CR至24個(gè)月。中位DoR尚未達(dá)到，但已超過(guò)21個(gè)月。24個(gè)月CFS為80%，CR患者同樣100%不需要接受RC。

無(wú)論是單藥使用還是聯(lián)合療法，無(wú)論是臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)還是適應(yīng)癥，Cretostimogene都展現(xiàn)出強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)力。在這場(chǎng)膀胱保衛(wèi)戰(zhàn)中，Cretostimogene大有可為。

NMIBC的臨床需求足夠大且未被滿足，強(qiáng)生、UroGen Pharma等全球藥企正在加快管線研發(fā)，我國(guó)藥企也在積極探索新療法。例如，榮昌生物的HER2 ADC藥物維迪西妥單抗正在突圍，而樂普生物更是直接擁有Cretostimogene的國(guó)內(nèi)權(quán)益。

針對(duì)NMIBC的治療方案越來(lái)越多，為患者帶來(lái)了希望之光。誰(shuí)能在NMIBC賽道獲得優(yōu)勝，就看誰(shuí)能更好地保護(hù)患者的膀胱了。