2024年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?wù)浇視浴?/p>
北京時間10月7日17點30分左右，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位美國科學(xué)家：維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)了micro（微?。㏑NA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合人民幣744.46萬元）。
諾貝爾委員會在公告中表示，他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新原理，而這一原理對包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物至關(guān)重要?，F(xiàn)在已知人類基因組編碼了超過一千個 microRNA，他們的驚人發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度。事實證明，microRNA 對生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。
隨著兩位美國科學(xué)家、生物學(xué)家安布羅斯和魯夫昆獲得2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，作為在個體發(fā)育、細(xì)胞凋亡和癌癥、糖尿病等諸多疾病扮演關(guān)鍵角色的重要基礎(chǔ)技術(shù)，這是否將促使microRNA技術(shù)廣泛形成技術(shù)轉(zhuǎn)化落地，從而推動現(xiàn)代生物學(xué)更進(jìn)一步？
RNA（核糖核酸）作為重要的生物大分子，在細(xì)胞中扮演多種角色，其多樣性和多功能性使其成為現(xiàn)代生物學(xué)研究的一個重要領(lǐng)域，特別是在分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和生物技術(shù)中能夠?qū)崿F(xiàn)研究和應(yīng)用，這有助于人類理解生命的基本原理，而且還為癌癥等疾病治療和生物工程提供新的策略和工具。
簡單來說，RNA的主要作用包括遺傳信息的傳遞——信使RNA（mRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）和核糖體RNA（rRNA），以及基因表達(dá)的調(diào)控的非編碼RNA——microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）等。
其中，miRNA正是非編碼RNA中的一種。由于它的長度很短，僅有21-23個核苷酸組成，因此，這種非編碼小核糖核酸（RNA）分子也被稱作微小RNA。
microRNA通過與靶mRNA的互補(bǔ)配對而在轉(zhuǎn)錄后水平上對基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。
事實上，人類器官和組織由許多不同的細(xì)胞類型組成，所有細(xì)胞的 DNA 中都存儲有相同的遺傳信息，而每個細(xì)胞都包含完全相同的基因組和完全相同的指令集。然而，不同的細(xì)胞類型，例如肌肉和神經(jīng)細(xì)胞，具有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因活性的精確調(diào)節(jié)，它允許每個細(xì)胞只選擇相關(guān)的指令，確保了每種細(xì)胞類型中只有正確的基因組才具有活性。
例如，肌肉細(xì)胞、腸道細(xì)胞和不同類型的神經(jīng)細(xì)胞能夠執(zhí)行其專門的功能。此外，基因活性必須不斷微調(diào)，以使細(xì)胞功能適應(yīng)我們身體和環(huán)境不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，可能會導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自身免疫等嚴(yán)重疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控一直是幾十年來的一個重要目標(biāo)。
20世紀(jì)60年代，研究表明，稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)可以與 DNA 中的特定區(qū)域結(jié)合，并通過確定產(chǎn)生哪些 mRNA 來控制遺傳信息的流動。從那時起，數(shù)以千計的轉(zhuǎn)錄因子被鑒定出來，也有更多的研究在尋找新的基因調(diào)控機(jī)制。
獲得2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主安布羅斯，于1953年出生在美國東北部新罕布什爾州，并在哈佛大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位、麻省理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，目前是美國發(fā)育生物學(xué)家，現(xiàn)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，以及擔(dān)任西爾弗曼自然科學(xué)教授（分子醫(yī)學(xué)項目），并當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士。他的研究主要集中在基因表達(dá)調(diào)控，特別是小RNA分子如何調(diào)控基因表達(dá)。2008年，他獲得了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎。
值得一件軼事是，1985年，完成博士后研究的安布羅斯，到哈佛大學(xué)擔(dān)任助理教授，但這位由兩名諾獎得主先后帶出來的高材生并未獲得哈佛的青睞，導(dǎo)致他沒能轉(zhuǎn)為終身教職，于1992年轉(zhuǎn)到了達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院。并于次年發(fā)表在Cell 期刊上。
魯夫昆1952年出生于加州伯克利，由于父親工作的原因，他在附近的奧克蘭和皮埃蒙特市長大，魯夫昆小時候?qū)臻g科學(xué)方面具有崇高熱情，他在麻省理工學(xué)院獲得學(xué)士學(xué)位，并在哈佛大學(xué)獲得博士學(xué)位，目前是哈佛醫(yī)學(xué)院教授，美國科學(xué)院院士。他的研究主要集中在基因表達(dá)調(diào)控，特別是微小RNA（microRNA）和秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）的發(fā)育遺傳學(xué)。
20世紀(jì)80年代末，安布羅斯和魯夫昆是美國哈佛大學(xué)教授霍維茨（Robert Horvitz）實驗室的博士后研究員，Robert Horvitz 與Sydney Brenner和John Sulston一起獲得了2002年諾貝爾獎。
在霍維茨的實驗室里，安布羅斯和魯夫昆研究了一種相對不起眼的 1 毫米長的線蟲，即秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）。盡管線蟲體型較小，但它擁有許多特殊的細(xì)胞類型，例如在更大、更復(fù)雜的動物中也發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，這使其成為研究多細(xì)胞生物中組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。安布羅斯和魯夫昆對控制不同基因程序激活時間的基因感興趣，確保各種細(xì)胞類型在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種蠕蟲突變株：lin-4 和 lin-14，它們在發(fā)育過程中的基因程序激活時間上表現(xiàn)出缺陷。獲獎?wù)呦ＭR別突變基因并了解它們的功能。安布羅斯此前曾表明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子。然而，lin-14 活性如何被阻斷尚不清楚。安布羅斯和魯夫昆對這些突變體及其潛在關(guān)系很感興趣，并著手解開這些謎團(tuán)。
博士后研究結(jié)束后，安布羅斯在他在哈佛大學(xué)新建立的實驗室中分析了 lin-4 突變體。有條理的作圖允許克隆該基因并帶來意想不到的發(fā)現(xiàn)。lin-4 基因產(chǎn)生一種異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質(zhì)生成的代碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明，來自 lin-4 的小 RNA 負(fù)責(zé)抑制 lin-14。
與此同時，魯夫昆在馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院新建立的實驗室中研究了 lin-14 基因的調(diào)控。與當(dāng)時已知的基因調(diào)控發(fā)揮作用的方式不同，Ruvkun 表明 lin-4 抑制的并不是 lin-14 的 mRNA 產(chǎn)生。這種調(diào)節(jié)似乎發(fā)生在基因表達(dá)過程的后期，通過關(guān)閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)來實現(xiàn)。實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中的一個片段對于 lin-4 的抑制是必需的。兩位獲獎?wù)弑容^了他們的發(fā)現(xiàn)，從而得出了突破性的發(fā)現(xiàn)。短 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關(guān)鍵片段中的互補(bǔ)序列相匹配。兩位科學(xué)家進(jìn)行了進(jìn)一步的實驗，表明此前未知的 lin-4 microRNA 通過與其 mRNA 中的互補(bǔ)序列結(jié)合來關(guān)閉 lin-14，從而阻斷 lin-14 蛋白的產(chǎn)生。該結(jié)果發(fā)表于 1993 年《細(xì)胞》雜志上的兩篇文章中。
這份研究結(jié)果起初引發(fā)爭議，但到了2000年，當(dāng)魯夫昆的研究小組發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)的另一種 microRNA（由 let-7 基因編碼），與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整個動物界。這篇文章引起了人們的極大興趣，在接下來的幾年里，數(shù)百種不同的microRNA被鑒定出來，也證明了這一發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵作用。
2008年，安布羅斯、魯夫昆和戴維·鮑爾庫姆一起獲得了拉斯克獎，以表彰他們在微小RNA中開創(chuàng)性的研究。有意思的是，后來，哈佛大學(xué)重新邀請安布羅斯回去，他拒絕了，并選擇了波士頓旁邊的馬薩諸塞州大學(xué)，建立了新的實驗室。
從第一個microRNA發(fā)現(xiàn)至今，已經(jīng)有30個年頭。microRNAs在胚胎與個體發(fā)育、細(xì)胞命運(yùn)及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。比如，用于生產(chǎn)功能性 microRNA 的細(xì)胞機(jī)器也可用于在植物和動物中生產(chǎn)其他小 RNA 分子，例如作為保護(hù)植物免受病毒感染的一種手段。2006 年諾貝爾獎獲得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干擾，即通過向細(xì)胞中添加雙鏈 RNA 來使特定 mRNA 分子失活。
而且，microRNA 的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，并且在人類中發(fā)現(xiàn)了microRNA的基因突變，導(dǎo)致先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。microRNA產(chǎn)生所需的一種蛋白質(zhì)發(fā)生突變會導(dǎo)致 DICER1 綜合征，這是一種罕見但嚴(yán)重的綜合征，與多種器官和組織的癌癥有關(guān)。
因此，microRNA的發(fā)現(xiàn)不僅大大豐富了生物學(xué)家對基因調(diào)控的認(rèn)識，而且microRNA在個體發(fā)育、細(xì)胞凋亡和癌癥、糖尿病等諸多疾病中都扮演著角色。
目前，我們知道已知人類基因組編碼了超過一千個 microRNA，并且 microRNA 的基因調(diào)控在多細(xì)胞生物中是普遍存在的，這對于生物領(lǐng)域的研究至關(guān)重要。
哈佛醫(yī)學(xué)院院長喬治·戴利 (George Q. Daley) 表示，魯夫昆和安布羅斯的研究巧妙地結(jié)合了進(jìn)化生物學(xué)和遺傳學(xué)，揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。這項由好奇心驅(qū)動的研究是一個有力的例子，表明基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)如何能夠提供見解，闡明疾病的原因，從而造福人類。
哈佛大學(xué)校長 Alan M. Garber提到魯夫昆，認(rèn)為他一名才華橫溢的研究學(xué)者，他的好奇心使他對基礎(chǔ)生物學(xué)有了一次又一次的深刻見解。這些發(fā)現(xiàn)的意義并不總是一開始就顯而易見。隨著 microRNA 研究的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景光明，“我們再次意識到基礎(chǔ)研究可以帶來治療人類疾病的巨大進(jìn)展。”
哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系主任克利夫·塔賓強(qiáng)調(diào)，“魯夫昆和安布羅斯都是杰出的科學(xué)家，他們從根本上拓展了我們對基因調(diào)控方式的理解。他們榮獲諾貝爾獎實至名歸。”
早在2006年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了RNAi領(lǐng)域的研究。由于諾貝爾獎評選委員會很少會針對同一個領(lǐng)域重復(fù)頒獎，所以盡管安布羅斯和魯夫昆在microRNA研究領(lǐng)域的貢獻(xiàn)斐然，他們兩人獲得2008年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎、2014年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎以及2015年生命科學(xué)突破獎，但卻一直處于獲得諾獎期望的“陪跑”狀態(tài)。
如今終獲諾獎，祝賀二位學(xué)者。
據(jù)悉，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎是諾貝爾獎的六個獎項之一，由瑞典皇家科學(xué)院每年頒發(fā)給在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。
據(jù)瑞典著名化學(xué)家、企業(yè)家、發(fā)明家諾貝爾（Alfred Nobel）的遺愿，該獎由諾貝爾基金會管理，由瑞典皇家科學(xué)院選出5名成員組成一個委員會來評選出獲獎?wù)摺?/p>
從1901年到2023年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎共頒發(fā)了114次，共227人獲獎。未頒發(fā)的9年分別是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。
而114次頒獎中，40次為單獨獲獎?wù)撸?5次為2人共享，39次為3人共享。其中，最年輕的獲獎?wù)呤羌幽么罂茖W(xué)家Frederick G. Banting，1923年因“發(fā)現(xiàn)胰島素”獲獎，時年32歲；最年長的獲獎?wù)呤敲绹茖W(xué)家Peyton Rous，1966年因“發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)病毒”獲獎，時年87歲。
自1974年起，諾貝爾獎委員會章程明確規(guī)定，諾貝爾獎不頒發(fā)給去世科學(xué)家，除非去世發(fā)生在諾獎委員會發(fā)布獲獎公告之后。2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎是迄今為止唯一的例外。當(dāng)時諾獎委員會發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年獲獎?wù)咧籖alph Steinman，在獲獎消息公布三天前已經(jīng)去世。諾獎委員會研究章程后宣布，諾貝爾獎仍然頒發(fā)給Ralph Steinman，因為組委會發(fā)布獲獎公告時并不知曉他的去世消息。
值得一提的是，227位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主中，有13位女性。分別是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B. Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B. Buck，2008年的Françoise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider，2014年的May-Britt Moser，2015年的中國科學(xué)家屠呦呦，以及2023年的美國科學(xué)家Katalin Karikó。
屠呦呦是首個獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎的中國女性科學(xué)家、藥學(xué)家，也被廣泛認(rèn)為是中國諾貝爾獎“第一人”。1972年，86歲的屠呦呦創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)、提取了抗瘧藥物青蒿素，其發(fā)現(xiàn)的青蒿提取物在臨床中治愈了30例瘧疾患者，隨后，團(tuán)隊又迅速完成了青蒿乙醚提取物有效成分的純化與分離工作，青蒿素從此誕生，而青蒿素抗瘧也造福了世界。2015年，她的特殊貢獻(xiàn)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，這也是中國中醫(yī)藥成果獲得過的國際最高獎項。2016年，屠呦呦獲國家最高科學(xué)技術(shù)獎得主之一，也是有史以來獲此殊榮的第一位女性科學(xué)家。
另外，有趣的是，諾獎史上有很多“家庭”獲得諾貝爾獎項。
其中，夫婦當(dāng)中，Gerty Cori和Carl Cori夫婦獲得1947年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；May-Britt Moser和Edvard I. Moser夫婦獲得2014年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；父子當(dāng)中，Hans von Euler-Chelpin獲得1929年的諾貝爾化學(xué)獎，其子Ulf von Euler獲得1970年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；Arthur Kornberg獲得1959年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，其子Roger D. Kornberg獲得2006年的諾貝爾化學(xué)獎；Sune Bergström獲得1982年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，其子Svante Pääbo獲得2022年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。兄弟中，Jan Tinbergen獲得1969年的諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎，其弟Nikolaas Tinbergen獲得1973年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
隨著2024年諾貝爾獎生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，諾獎“開獎周”正式啟幕，從10月7日到11日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、物理學(xué)獎、化學(xué)獎、文學(xué)獎與和平獎將相繼揭曉，比往年要推遲5天左右，而諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎將于10月14日公布，而2024諾貝爾獎頒獎儀式將于今年12月10日召開。
2023年——美國科學(xué)家Katalin Karikó及Drew Weissman 獲獎，獲獎理由是他們發(fā)現(xiàn)了核苷基修飾，從而開發(fā)出了有效的抗新冠COVID-19的mRNA疫苗。
2022年——瑞典科學(xué)家Svante Pääbo獲獎，獲獎理由是“在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化方面的發(fā)現(xiàn)”。
2021年——美國科學(xué)家David Julius、Ardem Patapoutian獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺的受體”。
2020年——美英三位科學(xué)家Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒”。
2019年——美英三位科學(xué)家William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性”。
2018年——美國科學(xué)家James P. Allision和日本科學(xué)家Tasuku Honjo獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了抑制負(fù)面免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”。
2017年——三位美國科學(xué)家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機(jī)制”。
2016年——日本科學(xué)家Yoshinori Ohsumi獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬機(jī)制”。
2015年——中國科學(xué)家屠呦呦獲獎，獲獎理由是“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”；另外兩位獲獎科學(xué)家為愛爾蘭的William C. Campbell和日本的Satoshi ōmura，獲獎理由是“有關(guān)蛔蟲寄生蟲感染新療法的發(fā)現(xiàn)”。
2014年——美國及挪威三位科學(xué)家John O'Keefe、May-Britt Moser和Edvard I. Moser獲獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)構(gòu)成大腦定位系統(tǒng)的細(xì)胞”。
（本文首發(fā)于鈦媒體App，作者｜林志佳，編輯｜胡潤峰）
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