文 | 氨基觀察
過去幾年，國產(chǎn)創(chuàng)新疫苗企業(yè)講故事的時候，最喜歡提的一個概念是：國產(chǎn)替代。
即，國內(nèi)疫苗品種與海外疫苗品種，存在代際差距。在這一邏輯下，只要企業(yè)在特定的品種領(lǐng)域，跑得足夠快，也將收獲足夠的想象空間。
這句話乍聽起來沒什么問題，但忽略了一個重要前提：新舊王的權(quán)力交接，往往來自對產(chǎn)品的解構(gòu)與重塑。如果達不到這一點，紅利期，可能也只是非常短暫的。
也正因此，雖然不少疫苗企業(yè)，多個潛力大單品的進展越來越多，但市值、估值卻越來越低。
相比之下，海外疫苗企業(yè)Vaxcyte，走出了不一樣的路徑。
截至目前，其進入臨床的疫苗管線，只有VAX-24、VAX-31兩款肺炎疫苗。進度最快的VAX-21，還只處于臨床2期階段。
但這并不妨礙華爾街對Vaxcyte的看好。9月3日，隨著VAX-31積極的臨床數(shù)據(jù)公布，Vaxcyte股價大漲36.39%，市值已經(jīng)超過120億美金；自2022年至今，Vaxcyte股價逆勢上漲超320%。
Vaxcyte做對了什么？細究起來，Vaxcyte的成功哲學(xué)并不復(fù)雜：不要追逐，而要跟著進化。
卷到31價
新冠疫苗之前，輝瑞的13價肺炎疫苗是全球“疫苗之王”，2018年全球銷售額接近60億美元，遠超第二名9價HPV疫苗（31.5億美元）。
沒人愿意錯過這么大的市場。而就在國內(nèi)企業(yè)還在卷13價肺炎疫苗（PCV13）的時候，Vaxcyte卷向了價型的升級。VAX-24是覆蓋24個病毒類型的疫苗，而VAX-31則卷到了31個類型。
固然，13價肺炎疫苗已經(jīng)給肺炎的預(yù)防，帶來了劃時代的改變。但是，PCV13普及程度大幅提升的同時，也帶來了新的煩惱：病毒類型的替換。
自引入PCV13以來，疫苗中包含的血清型引起的疾病發(fā)病率有所下降。然而，有一種現(xiàn)象稱為血清型替換，即在廣泛接種疫苗后，血清型覆蓋之外的增量毒株，將會成為肺炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
現(xiàn)在的美國市場，就遭遇了這個困境。根據(jù)2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)，2017年兒童和成人IPD（肺炎球菌性肺炎）發(fā)病率的71%以上是由PCV13涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的。
很顯然，我們需要更廣譜的PCV來保持對歷史致病菌株的保護，同時擴大覆蓋范圍以解決當(dāng)前流行的和新出現(xiàn)的菌株。
這也是肺炎疫苗繼續(xù)迭代的邏輯。默沙東的PCV15、輝瑞的PCV20，都是在此邏輯下面世的。盡管取得了這些進展，但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半。
對此，Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分別將覆蓋率提高到目前在美國成年人群中傳播的疾病的約63%和95%。
而這，也支撐起市場對Vaxcyte的無限期待。
戰(zhàn)勝輝瑞的預(yù)期
“VAX-31的表現(xiàn)令人震撼”。在發(fā)布1/2期數(shù)據(jù)后，有海外分析師這樣評價。
確實，不管是免疫原性還是安全性，看起來VAX-31都值得期待。
免疫原性方面，不管是高劑量還是低劑量組，VAX-31的戰(zhàn)斗力都不弱于輝瑞的20價肺炎疫苗，VAX-31 在所有20種血清型上都達到非劣效性，部分血清型甚至更強。具體來看：
在高劑量下，所有20種血清型均符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，20種血清型中有18種的GMR大于1.0,7種血清型實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。
在中等劑量下，所有20種血清型都符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，20種血清型中有13種的GMR大于1.0,5種血清型實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。
在低劑量下，20種血清型中有18種符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，20種血清型中有8種的GMR大于1.0，三種血清型實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。
平均來看，VAX-31高劑量組對共享血清型的免疫反應(yīng)高25%，中劑量高10%。
而對于VAX-31特有的所有11種增量血清型，所有三種劑量都符合優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。所以，在效果這一層面，VAX-31的表現(xiàn)絕對是超出預(yù)期的。
并且，在安全性和耐受性方面，VAX-31都相對良好。根據(jù)完整的六個月安全性數(shù)據(jù)， VAX-31在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特征。
鑒于積極的數(shù)據(jù)，瑞穗分析師表示， VAX-31有可能取代輝瑞的Prevnar 20，甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的21價肺炎球菌結(jié)合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆蓋該年齡組52%的病毒類型，而Capvaxive的目標(biāo)則是84%。
考慮到肺炎疫苗的市場預(yù)期超過百億美元，因此市場對VAX-31充滿期待。盡管創(chuàng)新藥遭遇史上最強寒冬，但2022年至今，Vaxcyte股價漲幅超過320%，最新市值超過120億美元，約854億人民幣。
雖然VAX-31距離成功，還有很長的路要走。Vaxcyte預(yù)計，將在2025年中前啟動VAX-31所有劑量組的三期臨床，并于2026年完成。
用壁壘制勝
市場的高預(yù)期也可以理解，VAX-31如果能夠成功，可能會為Vaxcyte帶來極高的競爭壁壘。畢竟，更好的肺炎疫苗，不是一個簡單的堆價型的工作。
當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線，存在很大的局限性。
一方面，傳統(tǒng)的偶聯(lián)方法無法控制多糖在蛋白質(zhì)載體上的偶聯(lián)位置。
例如，所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質(zhì)載體都是CRM197，這是一種白喉毒素，通過單點突變使其無毒。CRM197蛋白含有39個賴氨酸，其中約20%與相關(guān)的T細胞表位相鄰。
傳統(tǒng)的偶聯(lián)化學(xué)隨機地將多糖附著在蛋白質(zhì)載體上的眾多賴氨酸上。當(dāng)多糖與T細胞表位共存的賴氨酸殘基共價結(jié)合到蛋白質(zhì)載體上時，它會阻斷T細胞表位對免疫系統(tǒng)的呈遞，從而阻止T細胞反應(yīng)的誘導(dǎo)。
這些關(guān)鍵表位的掩蓋阻止了向T細胞依賴的免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換，抵消了蛋白質(zhì)載體的好處。
另一方面，存在顯著的“載體抑制”效應(yīng)。
當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)載體和抗原的B細胞表位被呈遞給免疫系統(tǒng)，會導(dǎo)致B細胞對各自的免疫原相互競爭，以獲取未被阻斷的T細胞表位。這種現(xiàn)象，會減少多糖抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致載體抑制。
載體抑制的結(jié)果，是針對疾病特定多糖的目標(biāo)免疫反應(yīng)減少，隨著蛋白質(zhì)載體的累積量增加而加劇。
因此，隨著價態(tài)的增加，免疫響應(yīng)減弱是難以避免的現(xiàn)實。在一項對嬰兒進行的嚴(yán)格控制的3期研究中，當(dāng)PCV20與PCV13進行比較時，PCV20針對每種疫苗中所有13種共同菌株的多糖的IgG抗體，反應(yīng)都較低。
并且，載體抑制的問題因用于制造當(dāng)前肺炎球菌結(jié)合疫苗的傳統(tǒng)偶聯(lián)化學(xué)而加劇，包括PCV13、PCV15和PCV20，這需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白載體來完成偶聯(lián)反應(yīng)，以及長時間的反應(yīng)和可能損害多糖抗原上關(guān)鍵表位的苛刻條件。
這導(dǎo)致它們的單價結(jié)合物中蛋白質(zhì)載體與多糖抗原的比例更高（平均約為1.1），以及與任何給定多糖抗原的量相比，最終配方中累積的蛋白質(zhì)載體的量更多。
例如，在上市的PCV20配方中，相對于每種多糖的2.2微克（6B型為4.4微克），有51微克的蛋白質(zhì)載體CRM197。疫苗中蛋白質(zhì)載體的量遠遠超過多糖抗原，從而加劇了上述討論的載體抑制效應(yīng)。
也正因此，覆蓋更多價型的道路，挑戰(zhàn)重重。這也是為什么，分析師在看到VAX-31對PCV20針對的所有血清型，都展現(xiàn)出非劣性的時候，會感到震驚。震驚的同時，他們也會給出更高的預(yù)期。
畢竟，難才更有價值。
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