國內(nèi)不能多肽藥物領(lǐng)域融資事件 數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
早在GLP-1藥物大火之前，全球多肽藥物的創(chuàng)新就已經(jīng)開始發(fā)力。數(shù)據(jù)顯示，2015年至2021年間，由于FDA持續(xù)加碼對多肽藥物創(chuàng)新的鼓勵，共有18款多肽新藥相繼獲批上市上市，適應(yīng)癥領(lǐng)域覆蓋代謝疾病、心血管疾病、腫瘤等多種高發(fā)疾病。
不過，大多數(shù)多肽藥物都屬于體量不大的小眾品類，多肽藥物被大眾和垂直領(lǐng)域之外的從業(yè)者關(guān)注，正是由于GLP-1這個單一明星靶點的亮眼表現(xiàn)。一方面，GLP-1藥物的迭代速度非常之快，從利拉魯肽到度拉糖肽，再到司美格魯肽、替爾泊肽，GLP-1藥物很快完成了用藥周期、藥物劑型、適應(yīng)癥領(lǐng)域的升級，成為更廣闊領(lǐng)域的常規(guī)藥物。
另一方面，GLP-1藥物表現(xiàn)出了驚人的商業(yè)價值。2023年，諾和諾德旗下3款司美格魯肽賣出212億美元，占全部營收2/3，營收增長速度比腫瘤重磅藥物PD-1更快。同年，剛剛上市的替爾泊肽賣出50億美元，2024年至今，替爾泊肽完成銷售額30億美元，全年可能銷售百億美元，甚至走出比司美格魯肽更亮眼的增長曲線。
“但如果排除GLP-1藥物的影響，全球多肽藥物的增長速度并不快。“在第八屆未來醫(yī)療生態(tài)展會·多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新發(fā)展論壇上，藍馳創(chuàng)投董事總經(jīng)理戎璟表示。他指出，盡管已經(jīng)從事生物醫(yī)藥投資10余年，但開始關(guān)注多肽藥物是在近幾年，“大約2~3年前，大家對GLP-1的關(guān)注度都還不高。”
據(jù)戎璟觀察，現(xiàn)階段，國內(nèi)做GLP-1的企業(yè)超過100家，數(shù)十家企業(yè)的研發(fā)管線已經(jīng)推進到了臨床試驗階段，但幾乎每一家都在圍繞司美格魯肽做優(yōu)化產(chǎn)品，有的嘗試提升藥效、有的探索增加增肌功能，或者做長效制劑，“非常內(nèi)卷，甚至比PD-1更卷。”這讓他感到困惑，他和同行都十分看好多肽藥物的發(fā)展前景，但似乎很難在GLP-1之外，找到多肽藥物的下一個爆點。
通常，以GLP-1靶點為核心，藥企有兩種開發(fā)策略，一種策略是開發(fā)多靶點組合，另一種則是基于GLP-1單靶點，研發(fā)不同給藥劑型。在具體的化合物研發(fā)過程中，這兩種策略往往彼此融合。不同企業(yè)之間的管線策略，差別不大。不過，質(zhì)肽生物創(chuàng)始人、董事長張旭家表示，目前的GLP-1藥物管線，都在卷周制劑。“但無論單靶點、雙靶點，或者三靶點，做的都是周制劑，體重下降幅度也都介于18%-20%之間。如果去看月制劑，會發(fā)現(xiàn)其實競爭很小。”
不過，如果考慮到多肽合成、成藥的難度極大，短時間內(nèi)跳出這兩種策略之外去做GLP-1的創(chuàng)新，頗具挑戰(zhàn)。此外，還有一些企業(yè)嘗試繞過GLP-1，去探索多肽藥物新的靶點和適應(yīng)癥。
但究其本質(zhì)，多肽是有生物活性的化合物，大多數(shù)是毒素和激素，現(xiàn)階段，無論是天然分離還是或者化學(xué)合成，多肽藥物的使用都還離不開其本身在人體內(nèi)發(fā)揮的功能。因此，多肽藥物大多以代謝性疾病為適應(yīng)癥，而很難有效治療其他類型疾病。比如，在腫瘤治療中，多肽藥物更多是發(fā)揮輔助作用，并非直接進入細胞膜，殺死腫瘤。而無論是早前的單抗、雙抗，還是眼下大熱的ADC，它們都能直接作用于腫瘤組織，從而療效顯著。
“新的多肽重磅靶點值得期待，但很難預(yù)測。眼下首先是做差異化。” 修實生物創(chuàng)始人、董事長吳寅嵩指出，未來5~10年，GLP-1很難被超越。多肽藥物要創(chuàng)新，要拓展糖尿病、減重之外的適應(yīng)癥和新靶點，還需要突破一系列技術(shù)瓶頸，比如穿膜、合成等。現(xiàn)階段，很多企業(yè)嘗試用藥物偶聯(lián)的思路來優(yōu)化多肽成藥的可能性，這是重要的方向。但做多肽偶聯(lián)藥物，比想象中難度更大，人們走了很多彎路，仍在探索中。
在現(xiàn)代藥物研發(fā)近百年的歷史上，多肽藥物出現(xiàn)的時間不短，但一直處于頗小眾的位置。二戰(zhàn)后，各大制藥企業(yè)紛紛投入精力研發(fā)抗生素，對抗抗生素。到了上世紀60~70年代，制藥巨頭們又將業(yè)務(wù)重點放在腫瘤之上，組織龐大的研發(fā)團隊開發(fā)化療藥物。直到現(xiàn)在，小分子化療藥物仍然是制藥界繞不開的重磅課題。
2022年，GLP-1獲批用于減肥適應(yīng)癥，是全球多肽藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)折點。即便如此，多肽藥物的廣泛應(yīng)用仍被掣肘。在全球藥物市場中，多肽藥物占比只有6%，而小分子藥物達到80%。
這背后的原因在于，多肽成藥并不容易。
首先，多肽藥物早期篩選的難度很大。一方面，多肽化合物種類多，篩選工作量大。以14個氨基酸的多肽藥物為例，有10的18次方個化合物組合，如果再把非天然氨基酸加入進去，化合物組合的數(shù)量可能會提升幾個量級，空間很大。換言之，如果沒有解決藥物篩選的技術(shù)問題，做多肽藥物確實有非常大的困難。
另一方面，多肽藥物的開發(fā)，還沒有形成很好的發(fā)現(xiàn)路徑和靶點設(shè)計方法，篩選難度大。在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，大分子藥物是通過抗原表達得到抗體分子，小分子藥物則是建立化合物庫進行篩選。但是在全球范圍內(nèi)，多肽分子還沒有建立完整有效的實體庫，來進行篩選。其中，尤其是長鏈的多肽，建立實體庫化合物庫難度極大，難以有針對性的靶點進行篩選。
其次，多肽藥物合成不易。以往，多肽合成被認為非常簡單，因為合成路線非常直接的。但實際上，多肽的合成要比小分子復(fù)雜很多，需要考慮質(zhì)量控制、成本控制和產(chǎn)能。對于現(xiàn)在的多肽合成，單一的固相合成達不到產(chǎn)能和成本控制要求。選擇怎樣的合成路線，在片段法下，每個片段可以用固相或者液相合成，做出來片段之后如何劃分、如何偶聯(lián)，有許多細節(jié)問題需要解決。
與小分子藥物相比，多肽藥物的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的。在整個工藝流程中，多肽雜質(zhì)控制是非常大的難點。不同于小分子藥物的純度可以達到98.5%以上，甚至99%，多肽能做到93%~94%的純度已經(jīng)很好，雜質(zhì)種類繁多，質(zhì)量標準制定非常復(fù)雜。通常，在小分子創(chuàng)新藥企業(yè)中，如果從事工藝開發(fā)和分析的人員比例是1：1，多肽分析由于挑戰(zhàn)很大，這個比例要擴大到1：2，甚至1：3。
最后，多肽生產(chǎn)工藝放大也比較難。多肽藥物的研發(fā)工藝和規(guī)模化生產(chǎn)存在較高的壁壘。小分子藥物用傳統(tǒng)的反應(yīng)裝置，可以數(shù)千到數(shù)萬升產(chǎn)能。但多肽藥物在傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝下，最多能做到2000L~3000L的產(chǎn)能，這成為制約GLP-1藥物大規(guī)模生產(chǎn)的瓶頸。此外，在多肽藥物合成過程中，需要使用的保護劑種類繁多，而保護劑的選擇和使用，已經(jīng)成為環(huán)保組織關(guān)注的重點，如果仍采用傳統(tǒng)溶劑，也會受到很大挑戰(zhàn)，需要嘗試用新型保護劑替代。
一夜翻紅的多肽藥物，給了從業(yè)者們漫長的投入周期。
和所有創(chuàng)新藥故事一樣，多肽創(chuàng)新回收周期最短的，或許也是產(chǎn)業(yè)鏈賣水人。
“一個藥物真正要在市場上大規(guī)模銷售，除了藥物本身好，產(chǎn)業(yè)鏈的配套也十分關(guān)鍵。”一位投資人表示，由于關(guān)注多肽藥物的時間并不長，對于行業(yè)的下一波熱點把握還不算準確，但已經(jīng)布局了GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈上的相關(guān)企業(yè)。
在國內(nèi)，多肽創(chuàng)新剛剛開始興起，但還沒有完全發(fā)力。預(yù)計到2027年，全球多肽藥物市場能達到1113億美元，但中國市場的占比不足1/5。在國內(nèi)，創(chuàng)新多肽藥物以進口為主，即便是仿制藥，也僅另占27.8%，而國產(chǎn)原研創(chuàng)新多肽藥物則只有15.9%。“近期，國內(nèi)出臺了多肽藥物開發(fā)的指導(dǎo)原則，但整體而言，多肽藥物的監(jiān)管規(guī)則體系還不完善，而多肽CMC的開發(fā)有其特殊性，需要專門的規(guī)則體系。”一位從業(yè)者表示。
現(xiàn)階段，國內(nèi)多肽創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的構(gòu)建，一方面是提升外部產(chǎn)能，另一方面則是建立多肽創(chuàng)新藥的早期開發(fā)平臺。
外部產(chǎn)能方面，上游的專業(yè)原料廠商、中下游的多肽CDMO，陸續(xù)跑出來。“實際上，在GLP-1上游的樹脂、保護氨基酸等領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)都非常有競爭力，在全球市場領(lǐng)域占有率很高。” 泰和偉業(yè)董事長助理、副總經(jīng)理萬偉表示。
但總體而言，多肽藥企、多肽CDMO現(xiàn)階段的產(chǎn)能擴展仍然面臨痛點。一方面，GLP-1及下一代GLP-1產(chǎn)品的需求會在未來幾年快速放量，但多肽藥物產(chǎn)能構(gòu)建周期非常長，終端產(chǎn)品品類繁多，短期內(nèi)很難擴展出來。另一方面，現(xiàn)階段，多種多肽劑型的生產(chǎn)工藝還不成熟，其中的大量環(huán)節(jié)有待探索、驗證。此外，有企業(yè)嘗試用合成生物學(xué)的方法來提高多肽生產(chǎn)效率，但由于GLP-1的制備涉及修飾，可能引入雜質(zhì)，分離、純化的難度比較大，合成生物學(xué)的路徑也還在探索中。
早期開發(fā)平臺方面，一些企業(yè)嘗試構(gòu)建長鏈分子庫，來賦能多肽藥物創(chuàng)新。有企業(yè)借助合成生物學(xué)，在天然酶的技術(shù)上改善，搭建多肽分子庫，滿足市場需求。“由于分子量的限制，長鏈實體庫比較難做，通過底層技術(shù)開發(fā)賦能藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域能夠在長鏈條藥物分子上或者活性靶點上的篩選。基于這些底層技術(shù)的工作，可以推動很多下游藥物發(fā)現(xiàn)，以及更好完成藥物分子發(fā)現(xiàn)工作。”有從業(yè)者表示。
此外，還有企業(yè)嘗試用AI的方式來構(gòu)建多肽分子庫，用組合庫的方法，來豐富庫的多樣性，解決多肽的發(fā)現(xiàn)問題。“多肽藥物的潛在靶點很多，用AI可以加速篩選。但還是要做相對成熟的靶點，提高效率的同時，也要提高質(zhì)量。”動肽醫(yī)藥 CSO 葉祥勝指出。
誠然，GLP-1的大火，把多肽藥物送上了創(chuàng)新的快車道，賣水人也賺到了GLP-1的錢。但硬幣的另一面，這正表明，全球的多肽藥物都還有很長的路要走。
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