鈦媒體注：本文來源于微信公眾號深藍觀（ID：mic-sh366），作者 | 韋曉寧、李昀，編輯 | 高翼，鈦媒體經(jīng)授權發(fā)布。
康方生物港股暴跌，從上周五（5月24日）持續(xù)到今日周一。周五盤中一度跌44%，收跌近23%。周一開盤仍跌，收盤跌近4.5%。
此前，在港股18A的一片慘淡下，康方作為“biotech白月光”漲幅曲線始終堅挺，市值穩(wěn)定在400億港元左右。而上周五收盤市值大幅縮水了近22%，今日市值為306.51億港元。
市場解讀，這是因為幾日后要召開的ASCO（American Society of Clinical Oncolog, 美國臨床腫瘤學會），周五開盤前在摘要中披露了康方的依沃西單抗（PD-1/VEGF雙抗，AK112）三期臨床數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)，適應證為經(jīng)EGFR-TKI治療后進展的EGFR突變晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。
而這項命名為HARMONi研究的數(shù)據(jù)結果，被認為不及市場預期。主要結果是，322例患者在中位隨訪時間7.89個月的情況下，ORR（客觀緩解率）50.6%，mPFS（中位無進展生存期）7.06個月，HR（風險比，和已有標準療法對比組或頭對頭對比組的患者死亡概率之比，低者為優(yōu)）0.46。
戲劇性的是，在康方的股價因依沃西單抗而大跌的這一天，這個療法也恰好在國內(nèi)獲批上市。疊加上盤中康方緊急召開的電話會解釋情況，午后股價一度回升。
康方的PD-1/VEGF雙抗為全球首創(chuàng)，曾承載著巨大的明星光環(huán)和市場期待：在全球患者最多（每年新發(fā)200萬病例左右）的非小細胞肺癌領域中，EGFR陽性率接近20%，國內(nèi)患者更高。而對于EGFR-TKI耐藥的患者，缺少后續(xù)新的療法，即使是諸如納武利尤單抗（O藥）和帕博利珠單抗（K藥）的重磅免疫藥物，也相繼在此折戟。
針對這樣一個缺少療法的適應證，依沃西單抗于2023年9月被CDE納入優(yōu)先審評，今年4月公開的二期數(shù)據(jù)曾好到“too good to be true”。高預期已提前反應在股價上，本次大跌也有price in的原因在。
但康方的數(shù)據(jù)真的差了嗎？二級市場的反應是過激，或道理何在？
康方的數(shù)據(jù)差了嗎？
外界評價AK112 HARMONi研究的三期臨床數(shù)據(jù)“不夠驚艷”，主要比對的是以下三項數(shù)據(jù)：
第一，AK112自身的二期數(shù)據(jù)，ORR 68.4%，mPFS為8.5個月。對比來看，三期數(shù)據(jù)略差于二期數(shù)據(jù)。
第二，信達生物競品的三期臨床數(shù)據(jù)。信達的orient-31研究的三組中位隨訪時間分別為12.9個月、15.1個月和14.4個月，三組mPFS分別為7.2個月、5.5個月和4.3個月，HR 0.51。與之相比，康方AK112的mPFS幾乎相當，HR略優(yōu)一些。
信達orient-31針對的療法是PD1信達利單抗+貝伐珠單抗VEGF+化療，與康方AK112屬于“同類型”的療法；適應證也相同，都是治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC。這個療法于2023年在國內(nèi)上市。
第三，默沙東和科倫博泰的同適應證ADC療法。該療法的二期數(shù)據(jù)中，EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者組ORR 60.0%，mPFS 11.5個月，看上去優(yōu)于AK112的三期數(shù)據(jù)。對應療法是-TROP2 ADC。
光從最終數(shù)據(jù)來看，在同個適應證里，康方AK112的三期數(shù)據(jù)差于自身二期數(shù)據(jù)，也差于默沙東和科倫博泰的PD-L1聯(lián)合ADC療法，只略優(yōu)于信達的同類型療法。但這三個說法都有很大的商榷空間：
三期數(shù)據(jù)和二期倒掛，在臨床試驗中并不是稀有事情，在康方的另一款雙抗AK104的宮頸癌適應證中也曾發(fā)生過。具體而言，康方AK112 二期臨床中對應的EGFR突變患者僅有19例，而三期患者樣本量擴大，且隨訪時間較二期的11個月縮短，ORR和mPFS值的下降意義有限；
雖然是同適應證，但信達生物的orient-31研究與康方HARMONi的患者基線并不一樣。orient-31入組的患者中，經(jīng)一代或二代EGFR-TKI治療后耐藥的患者占77%，而康方HARMONi入組的主要是經(jīng)三代EGFR-TKI治療后耐藥的患者，占86%，康方的臨床設計難度高于信達。
5月24日的電話交流會中，康方方面也說明道“用了一代再用三代的患者身體狀態(tài)是很差的，是遠差于只用一代、二代的患者的”。在這種情況下，康方的HR值仍優(yōu)于信達；
但針對“基線問題”，雪球醫(yī)藥大V空之客這樣分析道：“在非頭對頭臨床數(shù)據(jù)對比中，基線對有效性的解釋力應是“必要不充分”，即如果基線差但有效性反而好則很有說服力，但反之用基線差來給有效性挽尊則說服力弱很多，只能作為缺乏其他依據(jù)情況下的備選依據(jù)。”
此外，默沙東和科倫博泰的ADC方案納入的同適應證患者只有22例，而且還只是一項二期研究數(shù)據(jù)，拿來和AK112的三期數(shù)據(jù)對比，不算太公平。如果都拿二期的數(shù)據(jù)來看，那么康方的ORR數(shù)據(jù)還優(yōu)于默沙東和科倫博泰的。
數(shù)據(jù)有沒有更差或更好或許很難比對，而單從療法上看，有人認為，康方和信達比，都是基于PD-1聯(lián)合VEGF，新療法“可調節(jié)的空間不大”,“兩個經(jīng)典藥物了，該改進的，該考慮的，都有了”。
而比起化療靶向性更強的ADC，是否會強于康方AK112的VEGF+PD1？也許會，但ADC聯(lián)合療法上市是至少是幾年后的事情，而且康方關于ADC的聯(lián)合療法也正在研發(fā)當中，而且是ADC+雙抗，已有進入三期的研究。
怎么看依沃西單抗的市場價值？
“康方做出來的HR真是挺不錯的，是個好藥，監(jiān)管部門批上市一點問題沒有。但statistic significant（數(shù)據(jù)意義）和clinical significant（臨床意義）是不太一樣的事情。”一位臨床研究從業(yè)者談到，“（依沃西單抗）感覺和信達的是同一個水平線，談不上有重大進步，對醫(yī)生和病人的吸引力可能有限，除非價格上有優(yōu)勢。”
“這些病人走到末線，三代TKI藥都用過了，基本上錢也花得差不多了，愿不愿意再多花一筆錢來用這個更新更貴的藥，不好說了。”上述從業(yè)者補充。
依沃西單抗將在未來幾日內(nèi)開出首處方，目前價格暫未公布。在醫(yī)生認可度方面，康方在電話交流會上稱“AK112醫(yī)生都很期待，銷售不用擔憂……臨床上已經(jīng)有2000人使用過產(chǎn)品了，團隊有很好的鍛煉，在醫(yī)生口碑中有很好的傳播，不會說做不好商業(yè)化銷售的。”
在雙抗的銷售上，康方已有一定的基礎和經(jīng)驗，不到1000人的團隊在2023年將AK104賣出了14億元，“AK104商業(yè)化很好，商業(yè)化平臺搭建得好，也說明我們雙抗平臺好，低毒臨床使用體驗好。”康方在交流會上稱。
在國內(nèi)，康方的依沃西單抗將和信達的產(chǎn)品形成直接競爭。海外，AK112的權益在2022年底授權給了美國summit公司，這起交易曾刷新中國單個創(chuàng)新藥物對外權益許可最高交易金額紀錄，首付款5億美金，交易總額50億美金，2023年到賬的入29.15億元人民幣首付款給康方帶去了豐沛的現(xiàn)金流。
但當年這筆交易也曾引起爭議——為什么不授權給MNC，而給了一家名不見經(jīng)傳的新公司？是不是管線不夠好？或是有“做局”推新公司在美上市、賺取股權回報之嫌？
當時，康方方面的回應是，與小公司合作，康方能再談判中有更多主動權和話語權；比起管線繁多、精力分散的大pharma，小公司也將盡全力推進這個珍貴的管線。畢竟早在2015年，康方就曾將AK107的海外權益授予默沙東，交易總額2億美元，但至今仍未在美上市。
從后來的結果來看，summit對于AK112積極推進。目前相應適應證已進入三期臨床，按照時間表有可能在2026年底或2027年初在美上市。EGFR-TKI耐藥沒有很好的治療方案可供選擇，AK112的市場前景仍被看好。
從供需上看，AK112被FDA批準的可能性不低。美國的EGFR-TKI耐藥患者多是三代藥物耐藥，而AK112的臨床試驗正是照此設計，因此中國的三期臨床結果被FDA批準作為國際多中心試驗的一部分，由此大大提高了全球臨床結果的確定性。
但同時也有業(yè)內(nèi)人士提出，國內(nèi)的EGFR-TKI對照組化療數(shù)據(jù)不高，比海外更低，這也給這項試驗帶來一絲疑慮。在美國，AK112大概率也能獲批，但是HR值以及其他數(shù)據(jù)的優(yōu)勢能否保持，仍待驗證。
除了EGFR-TKI耐藥NSCLC這個重磅適應證，AK112的其他適應證研發(fā)管線也在進行當中。一個重磅的臨床研究是與K藥的頭對頭試驗，一線治療PD-L1表達陽性的非小細胞肺癌患者，目前已進入三期。“這個結果非常重要，成功了，康方估值要再上一個臺階。下半年會慢慢出數(shù)據(jù)。”業(yè)內(nèi)人士評價。
License out只是起點
一名業(yè)內(nèi)分析師認為，康方目前在市場的估值和未來定位，要放到不同的背景和時間維度里考慮。
“首先要把它放在港股背景里。其實當年康方的估值也是被‘比’出來的，如今這個前提依然成立，人家的管線框架還是穩(wěn)的，就這一點已經(jīng)很難得了，所以短期內(nèi)不會在市場層面出現(xiàn)太大問題；但是，如果你從做腫瘤的長期策略來看這家公司，就會覺得存在比較大的隱患。”
隱患在于，在公司的業(yè)務重點ADC實現(xiàn)商業(yè)化之前，缺少中途的落腳點。
此前，康方的主要策略是將雞蛋放在了不同籃子里，在不同的管線階段進行有層次的布局。打頭陣的是基石產(chǎn)品卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗），緊隨其后的就是AK112，而留在后方部隊的是早期ADC管線。
在近期的投資者電話會上，公司表示，公司正積極推進其ADC平臺的發(fā)展，預計年底將有一款ADC產(chǎn)品進入臨床階段。同時，公司也在探索雙抗與ADC的聯(lián)用。
2023年，康方生物收入45.26億元，同比增長440%，首次實現(xiàn)年度盈利，凈利潤為19.42 億元。但收入中，過半是技術授權及合作收入，29.23億元，主要是與summit合作收到的首付款和里程碑付款?？ǘ饶崂麊慰?、派安普利單抗（PD1）兩款已上市產(chǎn)品的收入總和還未高于公司的年度凈利潤，為16.31億元。
從已上市的產(chǎn)品來看，康方的卡度尼利單抗作為全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，于2022年6月國內(nèi)獲批后線治療宮頸癌，在當年“主動不進醫(yī)保”的選擇下2022年銷售半年收入5.46億元，2023年銷售額13.58億元。不過管理層也曾表示，卡度尼利單抗未來“進醫(yī)保是必然”，屆時放量是否能抵降價，仍需觀望。
而康方的派安普利單抗，作為國內(nèi)第五款上市的PD-1，康方對其基本是“放養(yǎng)”態(tài)度，商業(yè)化交給了正大天晴。2023年，派安普利單抗收入2.73億元，同比下降56%。當然，這和公司的商業(yè)化重心放在雙抗上有關。
康方的團隊執(zhí)行力和效率、現(xiàn)金流管理，在業(yè)界有一定的口碑。從康方公布的銷售成本和費用、團隊人數(shù)和銷售額計算可得出，康方銷售每年人均產(chǎn)出200多萬元，低于成熟MNC，但在國內(nèi)biotech中是領先的佼佼者。
如今康方的問題在于，已經(jīng)商業(yè)化和即將商業(yè)化的價值已經(jīng)基本顯現(xiàn)完畢，但是未來的增長點有點過于遙遠了。
而AK112的三期結果不如二期，無疑又將未來這一節(jié)點推后了一些。
“如果AK112的效果像二期展現(xiàn)得那么好的話，未來雙抗+ADC的進展會更快更順利。因為它的選擇很多：如果adc管線數(shù)據(jù)好的話，可以自己做；不好也不用愁，最好的adc產(chǎn)品也會自己找過來做聯(lián)合治療臨床。”上述分析師說。而現(xiàn)在，即使公司在交流會上保證單藥頭對頭K藥的臨床優(yōu)勢，從市場角度而言也意義不大——K藥+ADC的療法最快在2-3年內(nèi)會進入一線治療，在速度上超過康方一個身位。
屆時，康方要成為BIC的選擇，便只有在ADC上取勝這一條路。再加上還要花費數(shù)年時間去做PDL1+ADC的頭對頭試驗，難度可想而知。
公司的排頭部隊卡度尼利單抗在去年表現(xiàn)不錯，全年銷售額達到了13.58億元人民幣，今年添加胃癌這一適應癥后有希望對業(yè)績進行進一步貢獻。再加上Summit5億的首付款到賬，公司的現(xiàn)金流還算健康。但康方還是在今年3月以6%的折價再配售價值11.7億港元的股票——這也在一定程度上說明公司在支出上存在壓力。
而康方的例子也越來越點出如今行業(yè)的一個新的共識：License out只是起點。
如今，大部分國內(nèi)具有一定規(guī)模的biotech都存在多種療法管線，同時國內(nèi)的并購風氣也不像歐美那樣發(fā)達，這些都要求biotech企業(yè)對于各種產(chǎn)品節(jié)點有明確的認知和把握，在短期、中期、長期目標之間建立成長渠道。
市場的歸市場，行業(yè)的歸行業(yè)
總的來說，中國創(chuàng)新藥企業(yè)管理者們“長著biotech的身體，卻要操著pharma的心”。
“之前康方license out的時候一片叫好。但現(xiàn)在回想一下，可能我們對‘好’的要求因為環(huán)境原因變得有點太低了。像Summit這家公司自有管線很少，研發(fā)能力也不算太強，可能除了錢什么都沒法給康方。如果公司的未來在ADC上，其實找一家相關公司做聯(lián)合開發(fā)會是更好的選擇。”上述分析師說。
在目前技術肉眼可及的范圍內(nèi)，以ADC、CAR-T等新療法為輔助的聯(lián)合治療，在效果上有著顯著的優(yōu)勢。相比于國外流行的聯(lián)合開發(fā)或BD，大多數(shù)腫瘤創(chuàng)新藥企業(yè)選擇自研新療法。目前，恒瑞手握8條ADC管線，君實和復宏漢霖有5條…但在數(shù)量背后，是大多數(shù)管線的閑置或進展緩慢。
也許，當license out不再象征著上岸后，未來國內(nèi)會產(chǎn)生更多有意義、有目標的合作。
未來路還長，ASCO還沒正式開始，依沃西單抗的詳盡數(shù)據(jù)甚至還未完全披露。
行業(yè)人士評價，“資本市場不能完全跟科學理解劃等號”，“這次事件也是讓全中國醫(yī)藥投資人把基礎常識又溫習了一遍”。利好出盡是常事，恐慌情緒和非理性判斷老生常談，當前創(chuàng)新藥資本寒冬的大環(huán)境下，康方也未例外。
但恐慌中有人拋售，也有人反其道而行之。
從二級市場的出清和買入情況來看，“抄底康方”可能已是這幾日的關鍵詞之一。此前，康方的日成交額維持在1-2億元港幣左右，上周五交易額達近40億元港幣，但其中有港股通凈買額3億多元港幣，當日在港股通滬、深成交排名中分別排第2和第1名。
港股市場流動性的關系，經(jīng)常會過于放大某種利好或者利空，尤其是對此敏感、同時市值規(guī)模又還小的國內(nèi)biotech。
康方在整個港股的板塊里，借著還算好的發(fā)展勢頭，加上license out的利好催化帶來的比較性優(yōu)勢讓其一路獨立向上，一擁而上的資金反倒又抬高了整個市場對它的預期——更亮眼的故事才能配得上這些資金的增值焦慮。
如今這“一點點”利空砸下來帶來的巨大波動，也在教國內(nèi)這個剛有biotech不久的資本市場，如何才能變得成熟。
快報
根據(jù)《網(wǎng)絡安全法》實名制要求，請綁定手機號后發(fā)表評論