文｜氨基觀察
GLP-1的產(chǎn)能緊缺，早已不是什么秘密。
過(guò)去幾年，GLP-1斷貨的消息，在全球各個(gè)國(guó)家不斷流傳。例如，早在2022年4月，澳大利亞藥物管理局開(kāi)始不斷收到，來(lái)自患者及醫(yī)生群體反饋的Ozempic短缺信息。
在降糖適應(yīng)癥之外，GLP-1在減肥領(lǐng)域的興起，讓需求急劇上升，而產(chǎn)業(yè)化的限制導(dǎo)致了產(chǎn)能難以短期內(nèi)大幅跟上。短缺，難以避免。
未來(lái)，隨著GLP-1的適應(yīng)癥繼續(xù)擴(kuò)充，需求大概率還會(huì)繼續(xù)上升。
就在上周五，諾和諾德宣布，根據(jù)III期FLOW試驗(yàn)，semaglutide顯著降低了患有慢性腎?。–KD）的2型糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。諾和諾德預(yù)計(jì)，將于今年提交申請(qǐng)，將司美格魯肽的標(biāo)簽擴(kuò)大到CKD。
因此，GLP-1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，除了臨床本身，還有產(chǎn)能，這是所有入局者已然清楚的賽點(diǎn)。只是，產(chǎn)能的投入上限或許沒(méi)有天花板。
同樣是在上周五，禮來(lái)宣布將在印第安納州的生產(chǎn)基地，額外投資53億美元擴(kuò)充GLP-1產(chǎn)能。這意味著，其在印第安納州的總投入將達(dá)到90億美元。
禮來(lái)表示，這是公司歷史上最大的制造投資，也是美國(guó)歷史上對(duì)合成藥物API制造的最大一筆投資。
事實(shí)上，在入局GLP-1產(chǎn)能軍備競(jìng)賽以來(lái)，禮來(lái)已經(jīng)宣布了超過(guò)180億美元的投資計(jì)劃；諾和諾德也不甘示弱，宣布的總投入力度并不遜色于禮來(lái)。
這場(chǎng)GLP-1產(chǎn)能之爭(zhēng)，無(wú)疑將醫(yī)藥行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)激烈程度推向了新的高度。
躲不開(kāi)的問(wèn)題
在小分子藥物登陸歷史舞臺(tái)之前，以多肽形勢(shì)存在的GLP-1藥物，產(chǎn)能是躲不開(kāi)的話題。這與多肽藥物的工藝有關(guān)。
傳統(tǒng)多肽的生產(chǎn)有諸多技術(shù)路線，主流的是通過(guò)固相多肽合成（SPPS）的方法實(shí)現(xiàn)。
SPPS工藝的優(yōu)點(diǎn)，是操作方便、可自動(dòng)化、產(chǎn)品收率和純度較高；但缺點(diǎn)是，中間產(chǎn)物不可純化、投料比較大，且周期相對(duì)較長(zhǎng)等。
在該工藝下生產(chǎn)，首先需要將氨基酸逐次偶聯(lián)到樹(shù)脂上，然后將多肽從樹(shù)脂上切割下來(lái)，并去除氨基酸側(cè)鏈保護(hù)基，最終得到多肽粗品。
接下來(lái)，需要再經(jīng)過(guò)諸如反相色譜的方式進(jìn)行純化和轉(zhuǎn)鹽，經(jīng)過(guò)凍干或者噴霧干燥得到最終的API純品。
在生產(chǎn)車間進(jìn)行的GMP生產(chǎn)，正常的縮合速度是每天（8小時(shí)）2個(gè)氨基酸。對(duì)于semaglutide這樣有31個(gè)殘基的長(zhǎng)肽，單單固相合成可能就需要15天以上的時(shí)間。
而且，多肽的切割通常是經(jīng)過(guò)小的批次體積進(jìn)行的。因此完成一個(gè)批次的合成、純化、分析、放行，很可能需要將近一個(gè)月的時(shí)間。
囿于多肽藥物通常較高的活性和較小的需求量，大多數(shù)CDMO的固相多肽合成釜提交都比較小，通常在1000升以下。
因此，在需求突然出現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)的當(dāng)下，產(chǎn)能成了最大的桎梏。由于工藝改進(jìn)空間不大，GLP-1的產(chǎn)能問(wèn)題，只能通過(guò)在不同地點(diǎn)擴(kuò)建廠房的方式解決。
一場(chǎng)產(chǎn)能大戰(zhàn)，正在全球多地開(kāi)打。
燒出新高度
擴(kuò)張產(chǎn)能是所有藥企的意料之中，但意料之外在于，燒錢力度可能超出了所有藥企的想象。
禮來(lái)在印第安納州的生產(chǎn)基地，最初在2023年4月份提出。當(dāng)時(shí)，在禮來(lái)的規(guī)劃中，總投資額為37億美元。
這筆投資，已經(jīng)是禮來(lái)歷史上在單一地點(diǎn)的最大制造投資。只是，這一紀(jì)錄并沒(méi)有保持太久。在今年5月份，這筆投資額已經(jīng)增長(zhǎng)至90億美元。
無(wú)獨(dú)有偶，諾和諾德的投資，也出現(xiàn)了“超預(yù)期”的情況。為了應(yīng)對(duì)產(chǎn)能問(wèn)題，2023年6月諾和諾德宣布，擬投產(chǎn)23億美元擴(kuò)建丹麥工廠。
不過(guò)，到了2023年11月，諾和諾德的本土工廠規(guī)模提升計(jì)劃大升級(jí)，總投入預(yù)計(jì)超過(guò)60億美元。
2023年，諾和諾德總共宣布了90億美元的投資計(jì)劃，并且在2024年初以110億美元的價(jià)格，收購(gòu)了三座康泰倫特生產(chǎn)設(shè)施。
當(dāng)然，藥企的擴(kuò)張，都是建立在強(qiáng)烈的需求基礎(chǔ)之上。2024年第一季度，semaglutide的3款產(chǎn)品合計(jì)創(chuàng)收422億丹麥克朗，約合61.32億美元。市場(chǎng)預(yù)計(jì)，semaglutide今年銷售額或超280億美元，成為新晉藥王。而禮來(lái)的GLP-1藥物系列也在快速放量。
目前的旺盛需求，主要基于減肥藥市場(chǎng)。今年4月份，諾和諾德表示，每周大約有2.5萬(wàn)名新的患者使用semaglutide的減肥版本，這是2023年12月美國(guó)患者使用數(shù)量的4倍，但還在快速增長(zhǎng)。
但正如上文所說(shuō)，GLP-1的需求，不僅僅是減肥藥。目前在心腦血管、阿爾茲海默癥、MASH等諸多領(lǐng)域，GLP-1都展現(xiàn)了極強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。
這意味著，未來(lái)GLP-1有可能成為慢性病領(lǐng)域的超現(xiàn)象級(jí)藥物。也正因此，在這樣的預(yù)期下，巨頭們不斷提高著自身產(chǎn)能的投入預(yù)算。
被拔高的門檻
隨著巨頭們?cè)贕LP-1藥物產(chǎn)業(yè)化上的持續(xù)重金投入，這一領(lǐng)域的入場(chǎng)門檻正被不斷推高。產(chǎn)能的擴(kuò)充不僅是數(shù)量上的增長(zhǎng)，更是技術(shù)和生產(chǎn)效率提升的體現(xiàn)。
以諾和諾德為例，其在丹麥的產(chǎn)能擴(kuò)充計(jì)劃中明確提出了兩個(gè)目標(biāo)：
首先，新工廠將采用最先進(jìn)的“面向未來(lái)”的技術(shù)，具備足夠的靈活性以適應(yīng)未來(lái)制造工藝的變化；其次，完善其全球價(jià)值鏈，不僅關(guān)注原料藥生產(chǎn)，也包括藥品包裝等環(huán)節(jié)。
這種規(guī)模經(jīng)濟(jì)帶來(lái)的成本優(yōu)勢(shì)，無(wú)疑為后來(lái)者在價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)上制造了障礙。
禮來(lái)在印第安納州的產(chǎn)能擴(kuò)充同樣強(qiáng)調(diào)了利用最新技術(shù)和自動(dòng)化，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)效率、安全性和質(zhì)量控制的最優(yōu)化。
對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，要想在GLP-1這一競(jìng)爭(zhēng)激烈的賽道上獲得一席之地，不僅需要在藥物療效上與現(xiàn)有藥物相媲美或更優(yōu)；同時(shí)，在產(chǎn)業(yè)化端，面對(duì)巨頭們的資本和先發(fā)優(yōu)勢(shì)，后來(lái)者需要展現(xiàn)出更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。
研發(fā)端本就是一場(chǎng)大冒險(xiǎn)，產(chǎn)業(yè)化端更是一大挑戰(zhàn)。這意味著，后來(lái)者需要在研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化、資本運(yùn)作等多個(gè)維度展現(xiàn)出足夠的戰(zhàn)略眼光和執(zhí)行力。這不僅是一場(chǎng)技術(shù)和資本的較量，更是一場(chǎng)關(guān)于創(chuàng)新和效率的全方位競(jìng)爭(zhēng)。
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