文 | 氨基觀察
被稱之為ADC最慘玩家的艾伯維，終于證明了自己。
日前，艾伯維宣布，F(xiàn)DA已完全批準(zhǔn)其ADC藥物Elahere，用于治療葉酸受體α（FRα）陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
這也意味著，Elahere終于上岸，艾伯維也徹底擺脫了“ADC最慘玩家”的厄運(yùn)。
不管是對于FRα靶點(diǎn)，還是艾伯維而言，Elahere都足夠勵志。
對于FRα靶點(diǎn)來說，這是其經(jīng)歷重重挫折，最終被藥企攻克的故事；對于艾伯維來說，這是其在ADC領(lǐng)域?qū)覒?zhàn)屢敗，屢敗屢戰(zhàn)最終成功的故事，雖然，Elahere只是艾伯維買來的管線。
ADC拯救了FRα靶點(diǎn)，Elahere拯救了艾伯維。但艾伯維的上岸，對于FRα靶點(diǎn)來說，并不是終點(diǎn)。
畢竟，Elahere看起來bug并不算少，患者群體較窄、安全性問題，激勵著后來者入局，站在前人的肩膀上，研發(fā)出更好的產(chǎn)品。
故事未完待續(xù)。未來，F(xiàn)Rα ADC的市場競爭將愈發(fā)激烈。
從“臨時(shí)工”到“正式工”
艾伯維的慘痛經(jīng)歷，說明了創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性極大。
對于Elahere來說，盡管此前已經(jīng)獲得FDA的加速批準(zhǔn)，但仍需要臨床數(shù)據(jù)來為自己正名，以完成從“臨時(shí)工”到“正式工”的轉(zhuǎn)變。畢竟，過去加速批準(zhǔn)上市藥物又被下架的例子，屢見不鮮。
眼下，Elahere獲得FDA的完全批準(zhǔn)，無疑意味著石頭落地，不確定性消失。當(dāng)然，這或許并不會讓人感到意外。Elahere的正式上市申請，是基于MIRASOL研究。
具體來看，MIRASOL臨床共納入453名受試者，14%既往有過一線治療，39%有過兩線治療，47%有三線治療，對照組為化療。
與對照組相比，Elahere末線治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m，mPFS為5.62m vs 3.98m，ORR為42.3% vs 15.9%。
這也意味著，Elahere以無可爭議的療效優(yōu)勢勝出。艾伯維表示，Elahere是首個(gè)在鉑類耐藥卵巢癌患者上顯示帶來總生存期（OS）改善的療法。
與此同時(shí)，Elahere相較于化療組的安全性也足夠好，三級及以上TRAE為42% vs 54%，因不良事件導(dǎo)致的停藥率為9% vs 16%。
在這一背景下，Elahere“轉(zhuǎn)正“只是時(shí)間問題。
故事未完待續(xù)
一直以來，F(xiàn)Rα都是令藥企前赴后繼的靶點(diǎn)。原因不難理解，看上去，F(xiàn)Rα是一個(gè)可成藥靶點(diǎn)，值得押注。
一方面，F(xiàn)Rα在正常組織中表達(dá)較少，但在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)，這也意味著其或許是一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。
另一方面，F(xiàn)Rα參與了眾多癌腫的發(fā)展。根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過表達(dá)的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
種種因素疊加在一起，使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是，過去理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。從90年代發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。
好在，ADC拯救了FRα靶點(diǎn)。如今，隨著Immunogen的持續(xù)成功，也勢必會吸引更多藥企入局。畢竟，Immunogen的Elahere看起來bug不少。
Elahere的bug之一，是患者群體較窄，只對高度表達(dá)FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達(dá)患者，Elahere束手無策。
Elahere的bug之二，是安全性問題。毒性問題是FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給Elahere打上了黑框警告。
截至目前，不僅海外藥企，眾多國內(nèi)藥企也在積極布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等。后來者勢必希望講好me better的故事。
并不好走的路
在FRα ADC這里，me better的故事并不好講。
在這條看似完美的捷徑背后，依然充滿研發(fā)“陷阱”。對此，美國藥企Sutro想必深有感觸。
過去，Sutro一度認(rèn)為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會是一款me btter產(chǎn)品。
Sutro宣稱，STRO-002的優(yōu)勢在于能夠無論FRα表達(dá)水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。
去年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達(dá)（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達(dá)到38%，略高于Elahere的32%。
但在中位持續(xù)緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于Elahere的6.9個(gè)月。即便只看高表達(dá)（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒有出現(xiàn)眼毒性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。
在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細(xì)胞減少一直是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢必也會限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說STRO-002優(yōu)于Elahere。
綜合來看，STRO-002更像是一個(gè)Elahere的me too藥物，而非me better藥物。STRO-002預(yù)期走低，Sutro也因此股價(jià)持續(xù)下跌。
說白了，藥物的研發(fā)就像開盲盒，理論和實(shí)際之間差了十萬八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰也不好說。
對于FRα靶點(diǎn)來說，困難并不會因?yàn)榘S的徹底上岸而降低。相反，正因?yàn)榍罢叩某晒?，反而給后來者帶來更大挑戰(zhàn)。
或許，F(xiàn)Rα ADC賽道將逐漸起風(fēng)，但對于所以藥企來說，這絕對不會是一次輕松的征程。
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