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二級(jí)市場(chǎng)冰鎮(zhèn)下探，讓新藥人的心情從熱鬧振奮的J.P. Morgan年會(huì)回轉(zhuǎn)。
上周大家關(guān)注的一個(gè)事件是，1月17日，中國(guó)ADC領(lǐng)域龍頭榮昌生物港股大跌近23%，當(dāng)日榮昌發(fā)布聲明“現(xiàn)金流緊缺說(shuō)法不實(shí)”后，股價(jià)卻仍下挫，持續(xù)到本周，已跌超過(guò)30%。
同時(shí)，港股科倫博泰、樂(lè)普生物、康諾亞等ADC公司在上周也有不同程度下跌。
股價(jià)集體下挫，和二級(jí)市場(chǎng)的氣候息息相關(guān)。美聯(lián)儲(chǔ)減息節(jié)奏暫不明朗，港股流動(dòng)性不足，投資者信心尚需振作。
但榮昌為什么這次受傷格外嚴(yán)重？若把目光重新聚焦在這位曾經(jīng)的ADC龍頭，會(huì)發(fā)現(xiàn)答案其實(shí)并不隱晦。
貢獻(xiàn)核心估值的產(chǎn)品遇上了新一代技術(shù)，但公司在新技術(shù)的布局上離落地又還有一段距離；商業(yè)化的步伐邁得有些尷尬：自我造血的蛻變尚需時(shí)日，在戰(zhàn)略發(fā)展方面公司開(kāi)支居高不下。在一個(gè)環(huán)境下行時(shí)期，卡在了biotech和pharma之間。
好在，對(duì)于榮昌來(lái)講，外部環(huán)境又在改善。2023年，“出海”是中國(guó)新藥行業(yè)的關(guān)鍵詞之一，ADC在其中又是重中之重。
InScienceWeTrust BioAdvisory統(tǒng)計(jì)，2023年，中國(guó)共有18起ADC管線對(duì)外授權(quán)的交易發(fā)生，數(shù)量全球占比第一；交易總額209億美元，占比43%，全球第二（如果不將日本第一三共和默克石破天驚的220億美元算上，這個(gè)數(shù)字要變成86%）。
如果說(shuō)有新一代技術(shù)的藥企們已共同構(gòu)筑起“ADC中國(guó)夢(mèng)工廠”，管線出口到美歐各地，“出海”是ADC時(shí)代的主題。但榮昌的故事似乎還停留在PD-1時(shí)代的思路：政策、資本加持下募資、退出皆暢通，醫(yī)?？刭M(fèi)還未收緊，在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售、成長(zhǎng)為biopharma仍有很大空間。
“夢(mèng)工廠”、“出海”的光榮固然值得驕傲，但對(duì)岸不都是晴空，陰影同樣如影隨形。許多人堅(jiān)信ADC是下一個(gè)未來(lái)，銷(xiāo)售額將趕超PD-1，“手里沒(méi)有ADC一定會(huì)被時(shí)代拋棄”；
但也有人認(rèn)為，偏向改造而非原創(chuàng)的ADC是一種“創(chuàng)新降級(jí)”，采購(gòu)ADC是MNC們管線緊缺背景下的權(quán)宜之計(jì)，DS-8201的成功也許并不具有普遍性。
無(wú)論市場(chǎng)多大，競(jìng)爭(zhēng)的空間在“贏家通吃”的制藥業(yè)始終都有上限。目前國(guó)內(nèi)有超過(guò)100家藥企有ADC管線，在研的ADC管線400多個(gè)，臨床階段的100多個(gè)。
然而多名業(yè)內(nèi)人士判斷，ADC出海熱潮或?qū)⒃诮衲暧瓉?lái)尾聲，剩下的管線該如何消化？我們的原始創(chuàng)新能力，是否足以創(chuàng)造新的臨床和商業(yè)價(jià)值？
回想當(dāng)年，榮昌是A+H兩地上市的ADC龍頭，做出了國(guó)內(nèi)第一個(gè)自研ADC藥物，并將其亞洲區(qū)之外的全球權(quán)益授權(quán)給Seagen，26億美元的交易總額刷新了當(dāng)年的出海記錄。
兩年時(shí)間，命運(yùn)的齒輪碾向了ADC地帶——這個(gè)全球大熱門(mén)的生物醫(yī)藥賽道也無(wú)法例外。
在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這家ADC龍頭面臨幾個(gè)問(wèn)題：第一，follow的研發(fā)技術(shù)路線已不是領(lǐng)先，銷(xiāo)售和出海競(jìng)爭(zhēng)力遭遇挑戰(zhàn)。它的維迪西妥單抗是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的ADC，而且跑的最快——2021年已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售。
但業(yè)內(nèi)一般認(rèn)為，維迪西妥單抗，以及RC48等它的其他管線，屬于第二代ADC技術(shù)，脫靶毒性導(dǎo)致的治療窗口期比第三代較窄。隨著第一三共/AZ標(biāo)志性的DS-8201在全球放量、第三代ADC管線國(guó)內(nèi)外全面開(kāi)花，第二代技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)力將會(huì)下降。
去年來(lái)國(guó)內(nèi)ADC同行在出海方面風(fēng)頭正勁，如百利天恒、映恩生物、諾納生物等，動(dòng)輒十億美元級(jí)別的交易總額。在一眾第三代技術(shù)公司里，出海的壓力難免加?。?strong>“大家都開(kāi)電車(chē)了，如果對(duì)標(biāo)當(dāng)年內(nèi)燃車(chē)?yán)锏膶汃R，人家笑笑就飄走了，直接飄到比亞迪那邊去了”。
第二，自建銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，銷(xiāo)售費(fèi)率高、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)受限。榮昌的兩個(gè)上市產(chǎn)品，泰它西普和維迪西妥單抗，均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。業(yè)內(nèi)根據(jù)公開(kāi)信息估算，泰它西普2021年銷(xiāo)售額4730萬(wàn)元、2022年約3.3億元；維迪西妥單抗2021年8400萬(wàn)元、2022年約4.12億。
17號(hào)澄清的電話交流會(huì)上，榮昌方面坦承2023年的銷(xiāo)售情況不盡理想，“特別是在去年第四季度，受到的影響可能比原來(lái)預(yù)期的要多一些。”銷(xiāo)售放緩的同時(shí)，銷(xiāo)售費(fèi)率在提高，甚至達(dá)到了70%。
第三，加大固定資產(chǎn)投資，新管線布局有優(yōu)化空間。
據(jù)公開(kāi)信息，“作為煙臺(tái)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的骨干企業(yè)”，榮昌在煙臺(tái)的生產(chǎn)基地占地105畝，一、二期工程投資20多億元，三、四期工程投資40億元——60億元，加起來(lái)剛好是榮昌這幾年兩次二級(jí)市場(chǎng)募資的數(shù)額；“用于泰它西普、維迪西妥單抗等新藥的生產(chǎn)、銷(xiāo)售及其產(chǎn)業(yè)化”“打造全國(guó)最大抗體藥物生產(chǎn)基地”。
此外榮昌還正在上海張江建研發(fā)總部，約14畝地，投資8億元。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，榮昌在生產(chǎn)和銷(xiāo)售大作布局，是對(duì)自己的管線“比較自信”，“趁融資情況不錯(cuò)時(shí)，應(yīng)該抓緊更新管線、推動(dòng)研發(fā)進(jìn)展，恪守自己作為biotech的分工。”
在二級(jí)市場(chǎng)不那么樂(lè)觀的時(shí)候，榮昌成為了“靶子”。
盡管昔日的ADC老大面臨暫時(shí)的困境，在交易面上，中國(guó)作為“ADC夢(mèng)工廠”卻是在國(guó)際市場(chǎng)真正崛起了。ADC出海數(shù)量第一、交易總額也緊跟在日本之后。
據(jù) Insight 2023年9月的數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)企業(yè)參與布局的ADC項(xiàng)目超過(guò)400 個(gè)。另有業(yè)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，其中臨床階段的管線超過(guò)100個(gè)；102家研發(fā)企業(yè)管線中包含ADC藥物。
繁榮不僅要有充足的供給，還要有旺盛的需求。后PD-1時(shí)代，更顯全球新藥開(kāi)發(fā)來(lái)到了一個(gè)歷史的瓶頸期：制藥業(yè)可開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)越來(lái)越少，投入越來(lái)越多和越來(lái)越快的同時(shí)，成藥率卻越來(lái)越低……每出現(xiàn)一個(gè)可能成為重磅炸彈的療法，MNC們都將趨之若鶩。
在時(shí)代的烘托下，ADC或許就是下一個(gè)“the one”。2019年第一三共/AZ DS-8201的上市，開(kāi)啟了HER2低表達(dá)乳腺癌治療的新階段，也打開(kāi)了ADC發(fā)展的新格局。
對(duì)于MNC來(lái)說(shuō)，比起其他療法，ADC作為一款從結(jié)構(gòu)出發(fā)的品類(lèi)，相比原來(lái)的化藥臨床收益更高、改造空間大；DS-8201成功帶來(lái)的希望來(lái)得晚了一些，因毒性等療效問(wèn)題，許多大廠曾在10多年間陸續(xù)砍掉ADC管線，現(xiàn)在得趕緊重新補(bǔ)上；
更重要的是，有得選，現(xiàn)在中國(guó)像巨大豐富的ADC超市，管線量大價(jià)優(yōu)。
國(guó)人向來(lái)勤奮，十幾年前開(kāi)始，無(wú)論什么新靶點(diǎn)、新療法，大藥企小藥企都將蜂擁而上，卷成一團(tuán)。尤其是一些起步轉(zhuǎn)型的pharma，“反正國(guó)外已經(jīng)做到三期臨床的就全覆蓋，全都嘗試一遍”。
這一次，中國(guó)ADC“works”。要分析起原因，那一邊，MNC ADC管線奇缺；這一邊，ADC正好撞上了中國(guó)人的“舒適領(lǐng)域”——ADC是在單抗療法與化療基礎(chǔ)上的改良療法，可謂之“漸進(jìn)式創(chuàng)新”，不需要有很強(qiáng)的原始創(chuàng)新能力，只需要分別篩選改造一下ADC的三個(gè)組成部分：技術(shù)已經(jīng)非常成熟的抗體和毒素，以及二者之間的連接子，即可完成一個(gè)新“導(dǎo)彈”，成藥率相當(dāng)高。
而改造這一步，比起一個(gè)生物科學(xué)問(wèn)題，更像是一個(gè)“工程問(wèn)題”。也就是說(shuō)，對(duì)于擅長(zhǎng)化學(xué)合成、造出了最高端的晶片和電池的中國(guó)人來(lái)說(shuō)，根本不是問(wèn)題。擁有CDMO“世界頂流”藥明康德的中國(guó)，這方面人才儲(chǔ)備充分。
國(guó)內(nèi)許多ADC的從業(yè)者是化學(xué)出身，包括樂(lè)普生物CEO，以及百力司康的一位聯(lián)合創(chuàng)始人。兩家公司都在2023年有10億美元級(jí)別的ADC交易發(fā)生，分別授權(quán)給阿斯利康和衛(wèi)材，靶點(diǎn)是Claudin 18.2和HER2。
ADC和CDMO之間的人才也會(huì)相互流動(dòng)。比如在2023年7月，榮昌CTO朱梅英去了藥明合聯(lián)任CTO。
如果說(shuō)生物科學(xué)講求對(duì)生命活動(dòng)整體的洞察和理解，那么以微小單位為研究對(duì)象的化學(xué)工程問(wèn)題，也許更講求的是效率，和執(zhí)行力。在舒適領(lǐng)域里，拿勤奮來(lái)彎道超車(chē)，對(duì)中國(guó)人而言更不是什么難事了。畢竟，有“工匠精神”的日本能奇跡般地改造出DS-8201，中國(guó)人多試試，又憑什么不可能呢？
業(yè)內(nèi)人士回憶，國(guó)內(nèi)很早就有布局ADC的企業(yè)里齊魯制藥算一個(gè)，時(shí)間大致在2011年左右。后來(lái)，齊魯?shù)腁DC人才“開(kāi)枝散葉”，轉(zhuǎn)戰(zhàn)各pharma和biotech去發(fā)展ADC業(yè)務(wù)。
比如前齊魯研發(fā)負(fù)責(zé)人王晶翼，為齊魯服務(wù)10年。而后在2012年加入科倫藥業(yè)，曾任科倫副總經(jīng)理、首席科學(xué)家，科倫博泰董事長(zhǎng)、總經(jīng)理，2022年辭職。有消息稱(chēng)王晶翼現(xiàn)已加入揚(yáng)子江藥業(yè)。
第一三共在2015年拿到了DS-8201的一期臨床結(jié)果。隨著領(lǐng)先者DS-8201臨床開(kāi)發(fā)的推進(jìn)，中國(guó)一批新的ADC公司也在2015年-2020年成立，比如科倫博泰、康諾亞、百力司康、樂(lè)普生物、宜聯(lián)生物、禮新醫(yī)藥、映恩生物等。
同時(shí)，ADC由抗體、毒素、連接子組成的技術(shù)特點(diǎn)，也決定了產(chǎn)業(yè)上下游必須通力配合。大分子、小分子、偶聯(lián)，還有CDMO：ADC研制工藝復(fù)雜、外包率高，一批到ADC領(lǐng)域里掘金的CDMO涌現(xiàn)，比如從藥明生物分拆的藥明合聯(lián)、邁百瑞、夏爾巴生物，以及從ADC企業(yè)轉(zhuǎn)型CDMO的東曜藥業(yè)。
時(shí)代畢竟和PD-1時(shí)期不一樣了。投融資環(huán)境冰冷、退出通道不暢、醫(yī)保談判……國(guó)內(nèi)行業(yè)被倒逼融入新藥研發(fā)的正常邏輯鏈條——biotech做早期研發(fā)，而后pharma接力，轉(zhuǎn)入后期臨床與銷(xiāo)售。這是好事，也是ADC的機(jī)會(huì)，國(guó)產(chǎn)ADC有了與PD-1截然不同的發(fā)展路徑和未來(lái)可能性。
可以說(shuō)，全球ADC研發(fā)與交易的熱潮，MNC自身原因?qū)е碌男枨蠊倘皇侵匾蛩?，但中?guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展邏輯的變更、“統(tǒng)治領(lǐng)域”ADC管線的踴躍供給，全力推動(dòng)了ADC熱潮形成。
無(wú)論在國(guó)內(nèi)還是全球，ADC的市場(chǎng)格局都易于被拿來(lái)和PD-1比較。“我們預(yù)計(jì)未來(lái)整個(gè)ADC市場(chǎng)會(huì)比PD-1市場(chǎng)更大，未來(lái)PD-1終端市場(chǎng)規(guī)模約是400億美元，而據(jù)我們估算，ADC的市場(chǎng)規(guī)模則可達(dá)約600億美元甚至更高。”摩根大通大中華區(qū)醫(yī)療健康行業(yè)研究主管黃旸近期對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示。
2021年，Nature Reviews Drug Discovery曾預(yù)計(jì)全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模到2026年將超過(guò)164億美元。
目前，ADC的兩個(gè)大藥靶點(diǎn)都在HER2，羅氏的T-DM1通常被視作第二代技術(shù)的代表，2022年銷(xiāo)售額21.8億美元，增長(zhǎng)率已放緩至5%；第一三共/阿斯利康新一代技術(shù)的DS-8201則勢(shì)頭正勁，2022年銷(xiāo)售額約12.6億美元，增長(zhǎng)率190%。
然而拿ADC與PD-1比較，本身是不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖?，ADC作為一個(gè)技術(shù)，應(yīng)該與PD-1靶點(diǎn)的上一級(jí)單位“單抗”作比較。而如果拿單藥比較，BMS的PD-1單抗Opdivo（O藥）在2017年的上市第四年全球銷(xiāo)售額已接近50億美元，仍比HER2 ADC DS-8201的12.6億美元要高出不少。
都說(shuō)PD-1是百年一遇的靶點(diǎn)，單藥復(fù)制其成功或許很難，但整個(gè)ADC領(lǐng)域呢？
有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，ADC市場(chǎng)規(guī)模有多大，取決于未來(lái)能否出現(xiàn)很多個(gè)和HER2一樣的重磅靶點(diǎn)，“這一點(diǎn)我覺(jué)得有可能、但肯定還是存疑的”。目前ADC領(lǐng)域被看好的一些靶點(diǎn)包括HER3、B7H3、CDH6、DLL3、Claudin 18.2等。
具體而言，DS-8201的成功通常被理解為“低毒性高滲透的毒素+穩(wěn)定可裂解的連接子+高DAR（毒素/抗體偶聯(lián)比）”的組合策略，在HER2內(nèi)吞介導(dǎo)下，可以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的殺傷。
“問(wèn)題是到底ADC發(fā)揮作用是否普遍需要內(nèi)吞？其他靶點(diǎn)表達(dá)的腫瘤特異性如果沒(méi)有這么好怎么辦？第一三共自己在其他靶點(diǎn)上也沒(méi)法做到DAR=8。”
還有從業(yè)者直言，DS-8201的成功并不意味著ADC的成功是常態(tài)，其抗體+連接子+毒素的結(jié)構(gòu)，始終存在脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。
部分MNC的選擇也說(shuō)明了這一擔(dān)憂，典型的是諾華。日前諾華CEO Vas Narasimhan 公開(kāi)表示，諾華在ADC賽道耕耘已久，但并未取得積極進(jìn)展。其認(rèn)為與某些 ADC 相比，放射療法可能具有安全優(yōu)勢(shì)。因此希望可以發(fā)揮自身所長(zhǎng)，加大對(duì)放射性配體藥物（RDC）的投資。
ADC的研發(fā)一向多舛，從諾獎(jiǎng)得主Paul Ehrlich提出“魔法子彈”概念的1913年，至ADC研發(fā)交易大熱的2023年，110年白駒過(guò)隙，幾乎所有做藥人都曾在書(shū)本上學(xué)習(xí)過(guò)這個(gè)神話版的概念。過(guò)去十余年，艾伯維、諾華、GSK等藥企都曾重注ADC，都以失敗告終，直到DS-8201的出現(xiàn)讓MNC重燃對(duì)ADC的熱情。
然而就在今年1月22日，吉利德宣布其Trop2 ADC Trodelvy 小細(xì)胞肺癌的臨床三期失敗，而后美股股價(jià)大跌10%。
有從業(yè)者仍對(duì)當(dāng)年在美國(guó)“投資ADC血淋淋的教訓(xùn)”心有余悸。而下一個(gè)十年，制藥界能否真正扭轉(zhuǎn)這種失敗的恐懼，仍待驗(yàn)證。
但在中國(guó)，ADC有400個(gè)在研項(xiàng)目，包括近百個(gè)在臨床階段，HER2、TROP2等熱門(mén)靶點(diǎn)扎堆，有人評(píng)價(jià)這是“對(duì)失敗缺乏敬畏之心”。
部分從業(yè)者認(rèn)為，大廠“拿著現(xiàn)金到處甩”的狀況不會(huì)持續(xù)太久，“MNC掃貨布局已經(jīng)到了一個(gè)階段”，并購(gòu)方面“好標(biāo)的已經(jīng)被買(mǎi)去大部，但依然還有”。ADC的出海熱潮，或在今年將迎來(lái)尾聲。
新藥研發(fā)是科學(xué)與運(yùn)氣的賭博，ADC們的前途命數(shù)未定，幾百億美元的里程碑付款還懸置在空中。一個(gè)令中國(guó)新藥界扼腕的例證是，2023年10月，默沙東授權(quán)買(mǎi)入日本第一三共的ADC管線，40億美金首付款、220億美金交易總額誠(chéng)意滿滿。一周后，默沙東即刻退掉了來(lái)自中國(guó)科倫博泰的兩款A(yù)DC。
要知道，一年前，默沙東曾陸續(xù)與科倫博泰達(dá)成九項(xiàng)ADC資產(chǎn)的合作交易，最大的一輪交易總額高達(dá)118億美金。隨著“退貨”發(fā)生，這起曾具有標(biāo)志意義的中國(guó)biotech ADC批量出海傳說(shuō)，幾乎破滅了。
“ADC中國(guó)夢(mèng)工廠”的光輝下，陰影或許也同樣有價(jià)值。“這一輪正好是我們能做的事兒，水平就剛好到這兒了，再難一點(diǎn)就做不出來(lái)”，可我們不會(huì)每一次都這么幸運(yùn)，而且這種幸運(yùn)也許也是有期限、可以被收回的。
也許真正可靠的是，“化學(xué)合成特長(zhǎng)”之外，我們對(duì)生命機(jī)體的深刻理解，我們真正原始創(chuàng)新的能力。
這或許決定了下一個(gè)ADC重磅藥物能不能是來(lái)自中國(guó)的管線，甚至是能不能出現(xiàn)；
決定了我們到底“卷”到何種程度才稱(chēng)合適；
以及，ADC的“創(chuàng)新降級(jí)”之外，中國(guó)接下來(lái)能不能建造“細(xì)胞療法夢(mèng)工廠”“小核酸藥物夢(mèng)工廠”，甚至是開(kāi)創(chuàng)新的療法時(shí)代？
參考資料：
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