來源于視覺中國
新年伊始，小核酸藥物熱度飆升。近日，北京安龍生物融資用于小核酸創(chuàng)新藥物研發(fā)、蘇州瑞博生物及舶望制藥的研發(fā)管線“出海”事件等，再次將小核酸藥物推向市場風口。
隨著化學修飾技術、遞送系統(tǒng)等關鍵技術的突破，小核酸藥物賽道迎來了爆發(fā)期。市場潛力當前，制藥巨頭紛紛入局，重金押注。
鈦媒體APP注意到，諾華制藥（NVS.US）、羅氏、阿斯利康（AZN.US）、葛蘭素史克（GSK.US）、諾和諾德（NVO.US）、武田制藥（TAK.US）等制藥巨頭通過合作、并購等方式紛紛進軍小核酸藥物領域。
業(yè)內分析人士分析表示，小核酸藥物大概率是引領制藥產業(yè)第三波浪潮的藥物形式，這是繼ADC、單抗等領域之后，本土創(chuàng)新藥板塊又一潛力賽道。
1月23日下午，北京安龍生物宣布，完成數(shù)千萬元A+輪融資，本輪融資由泰鯤基金和順創(chuàng)產投管理基金聯(lián)合投資，本輪融資計劃用于推進安龍生物旗下小核酸創(chuàng)新藥物的研發(fā)等。
1月3日，蘇州瑞博生物、瑞博國際研發(fā)中心（Ribocure Pharmaceuticals AB）與勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）攜手合作，宣布將共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法。
根據(jù)合作協(xié)議，瑞博除了收到一筆預付款之外，還將獲得基于開展臨床研究、藥物注冊和商業(yè)成功等里程碑付款以及上市產品的階梯式銷售提成，總交易金額超過20億美元。
瑞博生物研發(fā)管線，來源于公司官網(wǎng)
1月7日，舶望制藥宣布，公司與諾華簽訂兩份獨家許可和合作協(xié)議，向諾華授權一項1/2a期心血管管線的海外權利、一項1期心血管管線的全球權利、以及不超過兩個其他靶點心血管管線的選擇權，對應管線均為siRNA藥物。
舶望制藥將獲得1.85億美元的首付款、總金額不超過41.65億美元的潛在里程碑付款及分級特權使用費。該筆交易也是2024年以來額度位居前列的License-out交易。
兩起“出海”事件總交易額超60億美元，再次驗證了小核酸藥物賽道的前景和臨床價值。
事實上，早在疫情前夕，小核酸賽道就有爆發(fā)的趨勢，后因mRNA新冠疫苗的“光環(huán)”，吸引一眾生物醫(yī)藥企業(yè)投資mRNA技術平臺。由于mRNA也屬于核酸類藥物，因此疫情期間同樣作為核酸藥物的小核酸便被“打入冷宮”，小核酸代表企業(yè)之一瑞博生物也在2021年IPO折戟。
沉寂過后，如今的小核酸藥物“卷土重來”。
據(jù)鈦媒體APP粗略統(tǒng)計，2023年，國內小核酸賽道獲得融資的藥企超過10家，融資金額從幾千萬元到5億元不等，包括圣因生物、星曜坤澤等企業(yè)。在創(chuàng)新藥資本寒冬下，該系列數(shù)據(jù)也佐證了小核酸賽道的火爆。
資料來源于人民網(wǎng)健康、公司官網(wǎng)等公開資料，鈦媒體APP整理
公開資料顯示，2023年，F(xiàn)DA批準了4款小核酸藥物上市，分別是渤健/Ionis的Toferson（肌萎縮側索硬化），阿斯利康/Ionis的Eplonterson（多發(fā)性神經(jīng)?。⒅Z和諾德的Nedosiran Sodium（1型原發(fā)性高草酸尿癥）、安斯泰來的Avacincaptad Pegol Sodium（年齡性相關性黃斑變性引起的地圖樣萎縮）。
截至2023年末，全球有19款小核酸藥物獲批上市，治療領域主要集中在DMD、罕見的血脂異常、SMA、ALS等罕見病領域。
“卷土重來”背后的邏輯，還是在于小核酸藥物作為該創(chuàng)新療法的優(yōu)勢及未來發(fā)展?jié)摿Α?/p>
小核酸是指包括小干擾核酸（siRNA）、反義核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸適配體（Aptamer）的寡核苷酸分子。小核酸藥物由核苷酸組成，是與小分子藥物、抗體藥物完全不同的全新藥物類別。
主要的小核酸藥物是siRNA藥物和反義核酸藥物，二者主要作用于細胞質的mRNA，通過堿基互補識別和抑制靶mRNA，實現(xiàn)對蛋白表達的調控，達到治療疾病的目的。簡言之，小核酸藥物通過調節(jié)RNA來治療或者預防疾病。
小核酸藥物siRNA作用機制，來源于瑞博生物官網(wǎng)截屏
據(jù)鈦媒體APP了解，基于小核酸藥物分子量小、靶點多、半衰期長、生產成本低等優(yōu)勢，該創(chuàng)新療法的研發(fā)成功率也更高。
以開發(fā)RNA療法的Alnylam公司為例，2012年至2022年間，在公司RNAi平臺下靶向生物標志物的療法中，1期、2期、3期臨床成功率分別為86.7%、81.8%和87.5%，都超過80%，新藥開發(fā)的臨床階段綜合成功率高達62%。
此外，相較于小分子和抗體藥物，小核酸藥物還有研發(fā)成功率高、不易產生耐藥性、長效性等優(yōu)勢。
天然的長效性優(yōu)勢等，決定了小核酸藥物非泛泛之輩。
以諾華制藥旗下Inclisiran為例，該藥物是一款靶向PCSK9的siRNA藥物，于2021年底獲FDA批準用于治療ASCVD（動脈粥樣硬化心血管疾?。噍^于他汀類藥物每日一次的服藥頻率，Inclisiran只需要每6個月注射一次，其長效性降低了患者的用藥頻率，進一步提高了患者依從性，達到更好的治療效果。
值得一提的是，Inclisiran也被認為是最具潛力的siRNA藥物之一。據(jù)諾華制藥財報，2022年，Inclisiran銷售額高達1.12億美元，同比暴增833.3%；2023年上半年，Inclisiran銷售額高達1.42億美元，同比大增293%。
整體來看，小核酸藥物的增長潛力也備受市場看好。
據(jù)Research And Markets發(fā)布的報告，2022年全球寡核苷酸合成市場規(guī)模達到61億美元，預計2030年增長到199億美元，復合年增長率15.9%。2022年美國寡核苷酸合成市場規(guī)模約為17億美元。中國預計到2030年寡核苷酸合成市場規(guī)模將達到49億美元，復合年增長率為21.5%。
值得注意的是，小核酸藥物也曾受限于核酸遞送系統(tǒng)技術等，研發(fā)管線屢遭終止，步入了一段低谷期。
2010年，羅氏終止在德國和美國的RNAi研究；2011年，輝瑞和Abbott砍掉了RNAi藥物研發(fā)項目，諾華終止了與Alnylam多年的合作關系，默沙東關停了舊金山的RNAi藥物研發(fā)中心；2014年，默沙東將Sirna以1.75億美元的低價賣給Alnylam，諾華大幅縮減RNAi的投入并停止了波士頓RNAi業(yè)務。
近年來，隨著化學修飾技術、LNP遞送系統(tǒng)等關鍵技術的突破和市場驗證等，制藥巨頭在小核酸藥物適應癥上逐步向慢性病、癌癥領域拓展，包括乙肝領域、降血壓領域以及心血管疾病領域等，并取得較好的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)。對比早期的小核酸藥物更多應用于罕見病以及基因缺陷型疾病中，應用領域更為廣闊。
（本文首發(fā)于鈦媒體APP，作者 ｜ 張海霞）
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