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核心提要：
1. 2023年多款國產(chǎn)創(chuàng)新藥在歐美獲批上市，定價平均高于國內(nèi)至少十五倍。其中，百濟神州的二代BTK抑制劑澤布替尼在美國的銷售額為2.701億美元，總銷售額中，美國市場占比為85%。中國出海創(chuàng)新藥在美國既有價格又有市場。
2. 中國創(chuàng)新藥出海的井噴之勢，近兩年才剛剛開始。究其原因，不但是因為中國對創(chuàng)新的重視與投入，也是因為過去的幾年中市場機制得到合理調(diào)動。然而，中國的藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)目前正在經(jīng)歷資本寒冬。國內(nèi)過低的創(chuàng)新藥價格無法吸引投資，“不出海，就出局”成為國內(nèi)大多數(shù)藥物研發(fā)企業(yè)不得不面對的情況。
3. 為獲得持續(xù)資金投入，藥企找到了一個很現(xiàn)實的操作：賣權(quán)益，雖然藥物還沒有獲得批準上市，但是可以提前把未來的商業(yè)權(quán)益售出。國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，正在成為中國藥物研發(fā)企業(yè)的生存機制，而創(chuàng)新藥在海外的溢價銷售和授權(quán)，也正成為反哺國內(nèi)新藥研發(fā)的重要機制。
今年10月29日，君實生物的腫瘤免疫治療藥物特瑞普利單抗（Loqtorzi）在美國獲得食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。
11月27日， 該藥物在美國的批發(fā)采購價曝光，為每瓶8892.03美元，約合人民幣62982元。
在中國，同規(guī)格藥物的售價為1912.96元，因此，特瑞普利單抗在美國的價格是中國價格的33倍！
國產(chǎn)創(chuàng)新藥能出海，這是好事！不僅出海，還能價格暴漲，這是大好事！
好事成雙，在11月8日，和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的抗腫瘤新藥呋喹替尼在美國獲得批準，用以治療晚期結(jié)直腸癌。12月25日，查詢官網(wǎng)信息，呋喹替尼共有兩種規(guī)格，分別為1mg、5mg，每盒均為21粒。兩種規(guī)格產(chǎn)品單價分別為6300美元和25200美元。
在國內(nèi)，呋喹替尼的最新醫(yī)保定價為1885.38元每盒(1mg*21粒)，2513.70元每盒(5mg*7粒)。呋喹替尼在美國的價格是中國價格的24倍！
這兩款藥物，并不是唯二出海的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。
在中國創(chuàng)新藥的出海史上，百濟神州的二代 BTK 抑制劑澤布替尼在2019年獲得美國FDA批準，是歷史上第一個完全由中國企業(yè)自主研發(fā)，并得到FDA批準的抗癌新藥。在中國，澤布替尼的最新醫(yī)保價為5440元（80毫克，64粒）。相比之下，澤布替尼目前在美國的價格為$15264（80毫克，120粒），按最新匯率計算，澤布替尼在美國的價格是中國醫(yī)保價的10.7倍。
因為澤布替尼在“頭對頭”試驗中顯示了比對照藥物的療效和安全性優(yōu)勢，這款藥在海外不但有價格，也有市場。根據(jù)百濟神州的財報，2023年第三季度，澤布替尼在美國的銷售額為2.701億美元，同比增長149.8%；在中國的銷售額為4,740萬美元，同比增長20.8%。在澤布替尼的總銷售額中，美國市場占比為85%！2023年，澤布替尼全年銷售額有望突破 10 億美元！
2022 年，金斯瑞生物科技的細胞治療藥物西達基奧侖賽獲得美國 FDA 獲批，當年銷售額近 10 億元，2023年的上半年銷售超過13億元；
在今年11月，億帆醫(yī)藥的長效升白 G-CSF-Fc 融合蛋白艾貝格司亭α注射液也剛獲 FDA 批準上市。這兩款藥物目前因為尚沒有同時在中美兩地銷售，無法比較價格。
此外，百奧泰的大分子生物類似物托珠單抗和貝伐珠單抗也在 2023 年在美國 FDA 獲批。大分子生物類似物，不完全同于小分子的仿制藥，價格上會更接近原研藥，但是因為有其他生物類似物的競爭，是否能在美國充分溢價銷售，尚待觀察。
美國是中國之外的一個關(guān)鍵市場，但并不是唯一市場。
今年9月，百濟神州的PD-1抑制劑替雷利珠單抗在歐盟獲批首個適應(yīng)證，成為首個出海歐洲的國產(chǎn)PD-1。在歐盟，在澳大利亞，國產(chǎn)新藥也提交了上市申請。在澳大利亞，藥品管理局（TGA）已受理特瑞普利單抗的上市許可申請；在其他地區(qū)，中國的創(chuàng)新藥也都在積極開拓市場。
中國之前并非沒有創(chuàng)新藥。屠呦呦及團隊開發(fā)的青蒿素，就是成功的案例。青蒿素在全球很多國家廣泛使用，用于治療瘧疾，2015年，屠呦呦也獲得了諾貝爾獎。
但是，中國創(chuàng)新藥出海的井噴之勢，也就是近兩年才剛剛開始。究其原因，不但是因為中國對創(chuàng)新的重視，對新藥研發(fā)的投入，也是因為在過去的幾年來合理調(diào)動起了市場機制。
許多國家都面臨人口老齡化問題。因為老齡化，各種慢性疾病的人口基數(shù)越來越大，如心血管疾病、糖尿病等，癌癥的發(fā)病人數(shù)也越來越多。對于治療各種疾病的新藥，需求也越來越大。
政府看到了未滿足的醫(yī)療需求，開始加大對藥物研發(fā)的投入，以提高整體的醫(yī)療水平。通過制定政策和直接提供資金支持，各級政府鼓勵科研機構(gòu)和企業(yè)進行藥物研發(fā)，并積極推動成果的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。在藥物的審批上，有關(guān)部門也采取了更靈活的政策。
資本也看到了未滿足的醫(yī)療需求，同時因為人才和技術(shù)的引進，中國并不只是能做傳統(tǒng)中藥，其實也可以做創(chuàng)新藥。因此，國內(nèi)外大量的資金也投入到了中國的醫(yī)藥研發(fā)市場。
從2017年開始，支持創(chuàng)新藥政策的紅利開始釋放，表現(xiàn)在藥監(jiān)局受理的1類新藥審批的品種數(shù)目開始增加，到了2019年，加速更是明顯。
在某些領(lǐng)域的投入，中國也遙遙領(lǐng)先。比如，從2015年起，在中國進行的CAR-T臨床試驗的數(shù)目，就一直多于美國；在2019年，差距最大，中國有106個，美國只有53個[1]。
中國和美國注冊的CAR－T治療臨床試驗數(shù)目（來自文獻[1]）。
因此，中國國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，并不是一個偶然現(xiàn)象，是中國創(chuàng)新藥研發(fā)的厚積薄發(fā)，也是中國對新藥研發(fā)投入加大的必然結(jié)果。
在2023年底，呋喹替尼和特瑞普利單抗以高昂的價格挺進美國，給中國的藥企帶來了冬天里的一絲溫暖。
中國的藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)目前正在經(jīng)歷著資本寒冬。最大的寒意，其實來自于創(chuàng)新藥的價格！
這從中美價格的倒掛可以充分看出。
如果說美國是純市場經(jīng)濟，那么藥物在美國的價格，就代表了一款藥物的合理市場價格。當然，不同的國家有不同的國情，同一款藥物，不可能在不同的國家都制定同樣的價格。如今，中美兩國之間數(shù)十倍的價格差異，讓人感嘆創(chuàng)新藥是否“被壓價”。
在國內(nèi)，并非只有創(chuàng)新藥的價格過低。由于集采，進入醫(yī)保目錄的藥物，價格都要打骨折。對于消費者，這是一個好消息；但是對于新藥研發(fā)的企業(yè)和投資人來說，卻是刺骨的寒意。
對于仿制藥來說，藥物的成本，主要就是生產(chǎn)和銷售成本。但對于創(chuàng)新藥來說，研發(fā)投入的成本不可忽視。
一般來說，研發(fā)出一個創(chuàng)新藥，需要投入10億美金，要花至少10年的時間。不但投入大，時間長，而且高風(fēng)險，在每一個成功的背后，至少有9個失敗，而且僅僅計算的是進入臨床階段后的失敗。在臨床試驗之前就已經(jīng)發(fā)生的失敗，則不計其數(shù)。
藥企需要通過一個成功的藥物，來平攤失敗項目的費用。但是，投入研發(fā)的時間并不能平攤，藥企雖然可以從前面的失敗中吸取經(jīng)驗，但每一款藥物，都需要一步一步從臨床前走到1期、2期、3期臨床。如果沒有特殊情況，只有成功走完3期臨床，藥物才能獲得批準上市。
過低的創(chuàng)新藥價格，意味著藥物沒有明確的商業(yè)前景，對于逐利的資金來說，就失去了吸引力。
“不出海，就出局。”對于大多數(shù)藥物研發(fā)企業(yè)來說，這是不得不面對的局面。
給藥企帶來寒意的，并不只是被集采打骨折的藥價，還有資本市場正經(jīng)歷的周期性寒冬。在中外的二級市場上，很多上市公司的股價也被打骨折，進擊已經(jīng)不是投資者目前的模式。
但是藥物研發(fā)需要持續(xù)的資金投入。因為獲得投資不容易，為了活下去，藥企找到了一個很現(xiàn)實的操作：賣權(quán)益，雖然藥物還沒有獲得批準上市，但是也可以提前把未來的商業(yè)權(quán)益賣掉。這相當于船尚未出海，但是可以先“賣船票”。
12月12日，百利天恒宣布將EGFR/HER3 ADC新藥BL-B01D1的中國外全球權(quán)益授權(quán)給百時美施貴寶（BMS）。百利天恒獲得8億美元首付款，未來還可能最多獲得84億美元的收入。BL-B01D1的首付款和潛在交易總額，都打破了國產(chǎn)創(chuàng)新藥單個項目授權(quán)收益的紀錄，再一次證明了國產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)實力。
BL-B01D1目前處于臨床 III 期，在今年的ESMO 大會上，百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細胞肺癌（NSCLC）的 I 期臨床數(shù)據(jù)。在88 例可評估療效的 NSCLC 患者中，BL-B01D1顯示了非常不錯的ORR （客觀應(yīng)答率）數(shù)據(jù)。應(yīng)該是這份數(shù)據(jù)，讓BMS不但提前出手，而且豪氣地拍下8億美元首付款！
根據(jù)公告，百利天恒與BMS將分擔BL-B01D1全球開發(fā)費用，以及在美國市場的利潤和虧損，BMS將獲得中國市場的銷售分成，美國和中國以外，百利天恒將獲得BMS的銷售分成。
12月20日，翰森制藥與葛蘭素史克（GSK）達成許可協(xié)議，將B7-H3 ADC藥物HS-20093大中華區(qū)外的全球權(quán)益授權(quán)給GSK。根據(jù)協(xié)議，翰森制藥將獲得1.85億美元首付款，以及最高15.25億美元的里程碑款，以及一定比例的銷售分成。此前，在今年10月，翰森制藥剛剛將B7H4 ADC授權(quán)給GSK，預(yù)付款為8500萬美元，未來的收益為14.85億美元里程碑金額以及一定比例的銷售分成。
2023年，可以說是中國藥企的出海“元年”，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海迎來空前大爆發(fā)，不僅是多個國產(chǎn)創(chuàng)新藥成功出海歐美市場，出海授權(quán)（license-out）規(guī)模也一再創(chuàng)下新高， 出海授權(quán)的數(shù)量也首次超過從海外的許可引進（license-in）。
數(shù)據(jù)表明，2023年上半年中國新藥出海授權(quán)交易總金額為131億美元，同比增長83%；首付款總額達到11億美元，同比大幅提高了258%，接近去年全年的水平。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，正在成為中國藥物研發(fā)企業(yè)的生存機制，而創(chuàng)新藥在海外的溢價銷售和授權(quán)，也正成為反哺國內(nèi)新藥研發(fā)的重要機制。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海，是否能將中國變?yōu)槿虻乃幏?？這取決于“出海”是否能持續(xù)下去。
過高的藥價確實是個問題，其實很多國家都面臨這個問題，也是需要合理解決的，但是，在定價時“打骨折”可能仍有待商榷。
中國創(chuàng)新藥如今扎堆出海，證明前幾年實實在在研發(fā)投入的路子是對的。但是，出海一時爽，一直出海才能一直爽！要徹底改變中國藥企在全球的段位，需要持續(xù)、持久的發(fā)展！
12月16日，全國政協(xié)經(jīng)濟委員會副主任、曾任國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長的畢井泉，在中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會中國醫(yī)藥科技論壇上發(fā)言時稱，“營造一個在全球最有競爭力的生物醫(yī)藥發(fā)展的市場環(huán)境，是帶有決定意義的戰(zhàn)略性問題。環(huán)境營造好了，投資人的投資和科學(xué)家的研發(fā)就自然來了。”
畢井泉建議，需要對生物醫(yī)藥創(chuàng)新應(yīng)當給予全鏈條的支持，這里不止包括：增加生命科學(xué)基礎(chǔ)研究投入；促進科技成果轉(zhuǎn)化，激發(fā)科學(xué)家的創(chuàng)新活力；完善藥品審評審批制度，鼓勵原創(chuàng)藥物的研發(fā)。還包括：研究改革創(chuàng)新藥定價辦法；研究發(fā)揮醫(yī)保“保大病”的作用；破解創(chuàng)新藥進入醫(yī)院的難題等。
青蒿素不常有，歷史的機遇也不常有。希望能有足夠的智慧，抓住歷史機遇，解決主要矛盾。
當下，對于新藥研發(fā)來說，出海是穿越寒冬和經(jīng)濟周期的唯一途徑。
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