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鈦媒體注：本文來(lái)源于微信公眾號(hào)深藍(lán)觀（ID：mic-sh366），作者 | 譚卓曌，編輯 | 王晨，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
2023年歲末，在生物制藥尚未散盡的寒冬中，中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域最大的授權(quán)交易額誕生：8億美元的首付款（約合57.4億人民幣），其合同總交易額最高可達(dá)84億美元（約合599億人民幣），主角卻是人們印象中的“做仿制藥出身的公司”。
合作方是跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶，為尋找到符合其腫瘤發(fā)展戰(zhàn)略的戰(zhàn)略性管線，它把眼光放在了在ASCO上有閃耀數(shù)據(jù)的雙抗ADC，BL-B01D1上面。
12月12日，中國(guó)公司百利天恒將雙抗ADC新藥BL-B01D1的中國(guó)外全球權(quán)益授權(quán)給百時(shí)美施貴寶，創(chuàng)下了今年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“license-out”的最高金額。更為重要的是，這筆交易中，百利天恒采取了與多數(shù)中國(guó)藥企不同的出海模式——“license-out+co-development+co-commercialization+全球生產(chǎn)供應(yīng)”。
百利天恒是一家四川企業(yè)，1996年成立，做仿制藥出身。創(chuàng)始人朱義，雖然在國(guó)內(nèi)受過頂級(jí)學(xué)府的生物學(xué)訓(xùn)練，但他后來(lái)做過房地產(chǎn)、開辦仿制藥廠，不像圈內(nèi)印象中的創(chuàng)新藥創(chuàng)始人的形象。即使，他早在2014年，就在西雅圖開設(shè)了創(chuàng)新藥研發(fā)中心。
因此大洋彼岸的科學(xué)家，甚至國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥圈里的人，對(duì)于從未在海外求過學(xué)的朱義印象十分模糊，僅僅停留在，他是一個(gè)四川仿制藥企老板。
即使他和他一手締造的百利天恒，今年年初在科創(chuàng)板上市后市值一路高漲，朱義成為了今年的大黑馬。10月13日，百利天恒實(shí)控人朱義因?yàn)槌止墒兄颠_(dá)到281.30億元，成為科創(chuàng)板的新首富。但在國(guó)內(nèi)外的投資人眼里，這種非頭部、創(chuàng)新管線非主流的公司，“是看都不值得看的資產(chǎn)”，一度，它的高漲都備受質(zhì)疑。
為何這樣一家沒有多少海外科學(xué)家光環(huán)，以仿制藥起家的企業(yè)，卻搭上了跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶的ADC列車？
朱義在百利天恒、西雅圖公司，都不是一個(gè)“甩手掌柜”。他是一個(gè)天天和科學(xué)家、原始數(shù)據(jù)打交道的創(chuàng)始人。
“我們這個(gè)年代的人，如果學(xué)習(xí)成績(jī)好，其實(shí)都有一個(gè)夢(mèng)想，就是做科學(xué)家。”他在四川內(nèi)江的一個(gè)工廠里長(zhǎng)大。上世紀(jì)60年代，這樣的工廠是一個(gè)封閉，卻五臟俱全的小社會(huì)，工廠的孩子大多數(shù)的人生軌道是接父母的班。朱義是那些孩子中，學(xué)習(xí)成績(jī)最好的一個(gè)。1980年，17歲的朱義考上了四川大學(xué)無(wú)線電專業(yè)。四年后，他考入復(fù)旦大學(xué)生物物理學(xué)，成為了那個(gè)年代頂著光環(huán)的碩士生。
然而，他的人生在當(dāng)科學(xué)家的路口卻拐了彎。24歲的朱義，因?yàn)榭陀^原因，沒有和同學(xué)一樣出國(guó)讀博士、博士后，再去做科學(xué)家。他被分配到華西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院當(dāng)老師。
當(dāng)時(shí)的的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，幾乎不具備科研的條件。做蛋白質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)，電泳儀是壞的，朱義得自己去修，修完以后，生怕電泳儀再壞掉，就得一直守著實(shí)驗(yàn)室的電泳儀。實(shí)驗(yàn)室連椅子都沒有，他就把幾張圓凳靠著墻擺，經(jīng)常在圓凳上面睡一宿。學(xué)院沒有錢買實(shí)驗(yàn)所需試劑、儀器設(shè)備。就連檢索國(guó)際最前沿科學(xué)訊息，在當(dāng)時(shí)都極為困難。
在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院任教5年之后，朱義心里的科學(xué)家夢(mèng)卻越來(lái)越遙遠(yuǎn)，如果還在高校繼續(xù)待下去，除了職稱提升之外，自己和國(guó)外同學(xué)的差距只會(huì)越來(lái)越大。
1992年，全國(guó)掀起公職人員下海潮，朱義也在其中。華西對(duì)于他的出走頗為意外，“建校以來(lái)，不管是本科生還是研究生，只有我們想開除，沒有自己想要走的。”
朱義自認(rèn)為很簡(jiǎn)單的想法，即便現(xiàn)在，在旁人看來(lái)也匪夷所思——他想下海去掙錢，等迅速掙到錢，再用掙來(lái)的錢，去回歸基礎(chǔ)研究。
這條他口中的“曲線救國(guó)”路，可能在18年后的今天，才有人相信。
一開始，朱義和自己的妹妹在成都溫江的柳林鎮(zhèn)，一間租來(lái)的廢舊倉(cāng)庫(kù)里，創(chuàng)辦了一家叫做“新博科技”的公司，想做醫(yī)藥代理的生意。但并不順利，朱義透露，“有一年臘月二十八，公司賬上只有一萬(wàn)多塊錢，工人們把他圍在辦公室討錢過春節(jié)。”因?yàn)榻?jīng)營(yíng)理念不同，朱義后來(lái)選擇離開新博科技，輾轉(zhuǎn)到了沿海，后又回到成都。那時(shí)全國(guó)房地產(chǎn)很熱，他從房地產(chǎn)中賺取了人生第一桶金。
這段房地產(chǎn)從商的經(jīng)歷，并沒有成為他人生中值得回憶的高光時(shí)刻。從復(fù)旦畢業(yè)的碩士生，到四處求人的生意人，知識(shí)分子的尊嚴(yán)感一度喪失，但也訓(xùn)練了他“生意人”的素質(zhì)：對(duì)人性和社會(huì)的多元性更加理解。而“了解人性，對(duì)做企業(yè)極其重要”。
百利藥業(yè)剛建的時(shí)候，朱義的房地產(chǎn)項(xiàng)目還沒有收縮，由于房地產(chǎn)本身占用了大量資金，公司的資金鏈極為緊張，那一年差400萬(wàn)元才能運(yùn)轉(zhuǎn)，四處籌錢、焦頭爛額之際，遇到了人生中的一個(gè)貴人，一個(gè)銀行行長(zhǎng)，在調(diào)研企業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和發(fā)展前景時(shí)，愿意提供貸款和支持。得知銀行愿意貸款的那一天晚上，朱義和往常一樣，和工人們一起住在工地上。一位工人日后告訴他，他那天半夜做夢(mèng)坐起來(lái)，嘴里呢喃的是，“400萬(wàn)，我一定會(huì)還的。”這是朱義創(chuàng)業(yè)之初的心魔，“沒有錢，企業(yè)怎么辦。貸到了錢，又怕還不上。”
在成都溫江的醫(yī)學(xué)城里，有一條長(zhǎng)為幾百米的百利路，因?yàn)榘倮帢I(yè)是第一家在此落戶的藥企，因而得名。
1996年，朱義放棄房地產(chǎn)行業(yè)，下決心去建藥廠，百利天恒的前身百利藥業(yè)就此誕生。這一年，距離朱義從復(fù)旦畢業(yè)已經(jīng)過去10年。這十年里，朱義以為賺錢就能回歸基礎(chǔ)研究。33歲的朱義賺到錢了之后，卻發(fā)現(xiàn)在科研中，錢是基本的，但不是最重要的。基礎(chǔ)研究是一個(gè)龐大的體系，即便有了5000萬(wàn)的投入資金，也要去依托一個(gè)大學(xué)或者科研機(jī)構(gòu)，才能有平臺(tái)基礎(chǔ)。
他意識(shí)到，自己“回不去了。”做仿制藥比房地產(chǎn)，更接近他的專業(yè)，離他的夢(mèng)想看上去也近一些。
早年，國(guó)家并未開放民營(yíng)企業(yè)辦制藥廠。如今能叫得響名號(hào)的大仿制藥企，前身幾乎都是國(guó)有制藥廠改制而來(lái)。朱義沒有這方面的資源和背景，只能在工商局先注冊(cè)了百利藥業(yè)，一邊繼續(xù)從事房地產(chǎn)，一邊等待時(shí)機(jī)。兩年后，國(guó)家放開了口子，他花了600萬(wàn)，把一個(gè)租來(lái)的倉(cāng)庫(kù)改建成藥廠。
設(shè)計(jì)廠房時(shí)，設(shè)計(jì)院拿出來(lái)的方案不適合藥廠，朱義拿出當(dāng)時(shí)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》研究，指導(dǎo)文件寫得很簡(jiǎn)單，但它背后的邏輯，他看完也明白了大概。工廠買了一些生產(chǎn)設(shè)備，但廠家調(diào)試不好，朱義就自己來(lái)，趴在機(jī)器下面，自己把它調(diào)試好——這和他日后做創(chuàng)新藥的思路一致，不脫離一線，“很多事情都是自己做，就做出來(lái)了。”
當(dāng)時(shí)，江蘇一家藥廠有好幾個(gè)藥品批文要出手。百利藥業(yè)的資金只夠買一個(gè)批文，要在抗病毒藥和抗生素之間做一個(gè)選擇。朱義在華西的專業(yè)是乙肝病毒的分子生物學(xué)研究，他選擇了生產(chǎn)自己更有把握的抗病毒藥物，利巴韋林。
百利推出了第一款仿制藥，利巴韋林顆粒（商品名新博林）時(shí)，市場(chǎng)上已經(jīng)有幾十家藥企在競(jìng)爭(zhēng)。朱義傾向用調(diào)研數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)銷售，他去調(diào)研醫(yī)生的用藥習(xí)慣。在把四川省的大醫(yī)院全部走訪完后，他發(fā)現(xiàn)哪怕是大醫(yī)院的醫(yī)生，百分之七十都認(rèn)為孩子感冒得先用抗生素，而不是抗病毒藥物。于是，他要求銷售團(tuán)隊(duì)做了大量關(guān)于感冒發(fā)病機(jī)制的科普和培訓(xùn)。第一年，新博林實(shí)現(xiàn)了200多萬(wàn)的銷售收入。
新博林真正的崛起，是因?yàn)?003年非典疫情。當(dāng)時(shí)，朱義被困在了北京，他從中央電視臺(tái)上看到專家稱，這一次，非典的病原體應(yīng)該是支原體，用紅霉素類治療即可。但病毒學(xué)的背景知識(shí)告訴朱義，非典應(yīng)該是病毒感染。他立馬打電話通知工廠，大量采購(gòu)利巴韋林的原料藥，有多少，買多少。錢不夠，就去銀行貸。買到之后，工廠24小時(shí)不停工，加班生產(chǎn)。
兩周以后，香港中文大學(xué)確認(rèn)非典屬于病毒感染，利巴韋林是其中的推薦治療藥物之一。
新博林那一年的銷售額上億，成為全國(guó)銷量最好的利巴韋林制劑。更為重要的是，非典過后，百利借由新博林打通了全國(guó)的銷路，與各個(gè)醫(yī)藥公司建立了非常好的渠道關(guān)系，形成了自己獨(dú)有的品牌護(hù)城河。“我們把大量的上游原料藥生產(chǎn)成制劑后，成為了當(dāng)時(shí)疫情期間主要的藥物供應(yīng)企業(yè)，各地醫(yī)藥公司為疫情儲(chǔ)備用藥，紛紛涌來(lái)我們公司采購(gòu)。來(lái)買的時(shí)候，我都想方設(shè)法讓他們都能從我這拿到藥，回去好交得了差。”
然而，質(zhì)疑聲也不斷，同行認(rèn)為百利在發(fā)國(guó)難財(cái)，政府也組織調(diào)查過百利。對(duì)此，朱義回應(yīng)道，當(dāng)時(shí)國(guó)家允許被列入疫情用藥名單的藥品可漲價(jià)百分之十五，但因?yàn)樽约禾崆百I入了原料，控制住了生產(chǎn)成本，所以百利一分錢都沒有漲。“用自己的知識(shí)來(lái)做出判斷，是應(yīng)該賺的錢。在特殊環(huán)境，為了追求更大利潤(rùn)去漲價(jià)，是不該賺的錢。”
從商戰(zhàn)中廝殺出來(lái)的新博林，在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間里，都沒有什么競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
其后幾年，百利天恒和其他國(guó)內(nèi)仿制藥一樣，布局化藥仿制藥和中成藥，把握住了仿制藥的黃金時(shí)期。其年銷售額穩(wěn)定在十億元以上，每年有七、八千萬(wàn)的現(xiàn)金流穩(wěn)定入賬。2010年前后，國(guó)內(nèi)的仿制藥和創(chuàng)新藥環(huán)境也在悄然改變。
2010年春節(jié)，朱義在公司致辭中提到，“世界上只有兩種藥，仿制藥和創(chuàng)新藥，沒有第三種，而仿制藥的利潤(rùn)將會(huì)下降到比刀片還薄。”他認(rèn)為，是時(shí)候去做創(chuàng)新藥了。
2010年，國(guó)家衛(wèi)生部七部門聯(lián)合印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品集中采購(gòu)工作規(guī)范》，其中規(guī)定：實(shí)行以政府主導(dǎo)、以?。▍^(qū)、市）為單位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)網(wǎng)上藥品集中采購(gòu)工作。
但省級(jí)主導(dǎo)的藥品招采，涉及到保護(hù)本土企業(yè)就業(yè)與稅收，降價(jià)幅度在百分之二三十左右。在溫和的降價(jià)政策中，僥幸者抱著東邊不亮西邊亮的想法，認(rèn)為全國(guó)招采一盤棋到來(lái)，還為時(shí)尚早。
但是，朱義利用模型計(jì)算，對(duì)未來(lái)做了極端情況的預(yù)測(cè)。如果國(guó)家統(tǒng)一集中采購(gòu)，只有一個(gè)買家中標(biāo)的情況下，藥企毛利大概率在百分之十左右。這個(gè)模型實(shí)現(xiàn)的前提條件是，產(chǎn)品在同一個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，即同質(zhì)化。
當(dāng)2015年前后，國(guó)家真的推行仿制藥一致性評(píng)價(jià)時(shí)，巨大的危機(jī)籠罩在了那些曾經(jīng)抱有僥幸心理的仿制藥企身上，經(jīng)歷了多年無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)、暴利增長(zhǎng)后，它們不得不面對(duì)降價(jià)與洗牌的命運(yùn)。百利也不例外，在藥品帶量采購(gòu)、一致性評(píng)價(jià)多種政策影響下，百利的仿制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收下滑。利巴韋林顆粒此前收入持續(xù)保持在6000萬(wàn)元以上，如今產(chǎn)品銷售額已經(jīng)萎縮至不到3500萬(wàn)元。鹽酸右美托咪定注射液、丙泊酚注射液這些產(chǎn)品的銷量同樣在下滑。
2018年至2021年，百利天恒的營(yíng)業(yè)收入分別為11.11億元、12.07億元、10.13億元和7.97億元，同期凈利潤(rùn)分別為3282.89萬(wàn)元、774.23萬(wàn)元、3792.29萬(wàn)元和-9999.13萬(wàn)元。到了2022年,虧損進(jìn)一步加大，營(yíng)業(yè)收入僅有7.03億元，凈利潤(rùn)為-2.82億元。
在這樣的財(cái)報(bào)面前，沒人會(huì)相信這樣的仿制藥企會(huì)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域創(chuàng)出名堂。而實(shí)際上，早在2008年，朱義已開始涉足創(chuàng)新藥。
2008年，國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”啟動(dòng)。專項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的十類重大疾病，研制一批重大藥物。朱義和上海的高校、研究機(jī)構(gòu)合作，一共花了500萬(wàn)元，拿到了兩個(gè)國(guó)家新藥創(chuàng)制的研發(fā)項(xiàng)目，一個(gè)是研發(fā)用于治療肝癌的藥物，一個(gè)是研究用于治療淋巴瘤的融合蛋白。他還從一家日本藥企，引進(jìn)一款用于治療阿爾茲海默癥的藥物。
遺憾的是，2013年，三個(gè)項(xiàng)目全部宣告研發(fā)失敗。
藥物研發(fā)的失敗，并沒有影響朱義在上海建研發(fā)中心的計(jì)劃。2008年后，跨國(guó)公司陸續(xù)在上海張江建立研發(fā)中心，一批海外科學(xué)家隨之回國(guó)，而其中，就有朱義曾經(jīng)在復(fù)旦的校友們。朱義去調(diào)研拜訪了一些海歸科學(xué)家，其中一些人基于當(dāng)時(shí)中國(guó)創(chuàng)新生態(tài)的現(xiàn)狀，建議這樣一個(gè)商業(yè)故事——選擇一款輝瑞或默克正在做一期臨床的新藥，稍微改一改、繞過專利限制，當(dāng)它們做到二期、三期臨床的時(shí)候，再及時(shí)跟進(jìn)一期臨床。如果它們失敗了，就立刻停止研發(fā)，成本不會(huì)高。如果它們成功了，我們是跟得最緊的。
聽完這個(gè)故事后，朱義很失望，他認(rèn)為這種做法沒有創(chuàng)造性。所講述的故事本質(zhì)無(wú)非就是，花更高的成本，做一個(gè)更高端仿制藥，在更高端的市場(chǎng)上貼身肉搏。而自己之所以從仿制藥轉(zhuǎn)身，就是為了脫離這種肉搏。
當(dāng)朱義追問有沒有輝瑞、默克等跨國(guó)藥企都沒有做、但臨床非常有價(jià)值的，非常有創(chuàng)造性的東西，是否我們自己來(lái)做？
當(dāng)時(shí)大家認(rèn)為朱義的想法不切實(shí)際，國(guó)外新藥研制動(dòng)輒耗時(shí)十年，花費(fèi)十億美金，你一個(gè)仿制藥企的老板，一年利潤(rùn)只有六七千萬(wàn)元人民幣，憑什么去做真正的創(chuàng)新藥？
朱義對(duì)此并不服氣。在他看來(lái)，十億美金，只是一個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。多年做企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)告訴他，很多時(shí)候別人覺得做不到的事情，真的下定決心去做，也不一定有想象中那么困難。
在上海尋覓了兩三年，朱義一無(wú)所獲。
2013年，他去了兩次美國(guó)，將波士頓、灣區(qū)、圣地亞哥等幾乎所有主要的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園全都參觀了一遍。他去聽諾貝爾學(xué)者的講座，去看二十幾人的Biotech公司如何運(yùn)行，和美國(guó)的前沿教授探討哪些靶點(diǎn)值得開發(fā)。
朱義這才發(fā)現(xiàn)，原來(lái)在美國(guó)的醫(yī)藥生態(tài)里，要做創(chuàng)新藥公司，二十幾個(gè)人就夠了。并不是像跨國(guó)藥企在上海一樣，一棟樓，一家公司，幾百上千號(hào)人。Biotech長(zhǎng)成什么樣子，大概多少人，怎么樣去運(yùn)營(yíng)，從企業(yè)運(yùn)營(yíng)角度，他得出了自己的結(jié)論：公司一年成本在5000萬(wàn)到8000萬(wàn)，或者一個(gè)億的人民幣，自己還出得起。
早在上個(gè)世紀(jì)90年代，朱義就在關(guān)注創(chuàng)新藥的前沿領(lǐng)域。他一直有一個(gè)三五人的團(tuán)隊(duì)，用來(lái)跟蹤前沿研究、檢索文獻(xiàn)。這個(gè)團(tuán)隊(duì)不在仿制藥體系內(nèi)，相當(dāng)于專門的“信息檢索部門”。他們會(huì)定期把文章和數(shù)據(jù)整理好，發(fā)給朱義閱覽。尤其是腫瘤抗體類藥物最前沿的靶點(diǎn)，一個(gè)靶點(diǎn)一個(gè)靶點(diǎn)去篩。靶點(diǎn)本身的生物學(xué)研究，每一個(gè)月會(huì)更新一次，如果有新的研究文章發(fā)表出來(lái)，那么朱義會(huì)和他們一起把文章拿出來(lái)，深度去解讀它。
數(shù)十年如一日，因而，朱義對(duì)于成藥性比較好的、工業(yè)界在做的靶點(diǎn)，并不陌生。他形容這些年自己屬于“沒吃過豬肉，但是一直在關(guān)注豬怎么跑。”
2013年，初次到訪美國(guó)時(shí)，美國(guó)正值生物醫(yī)藥寒冬，西雅圖很多生物醫(yī)藥公司有計(jì)劃關(guān)閉研發(fā)中心，安進(jìn)、諾和諾德、百時(shí)美施貴寶都在收縮規(guī)模。既然這些公司都在裁減研發(fā)人員，那自己正好可以在西雅圖低價(jià)租試驗(yàn)室、買二手儀器設(shè)備、招科學(xué)家。2014年，一過完春節(jié)，他立馬啟程去美國(guó)，在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企——“Systimmune.LTD(西雅圖系統(tǒng)免疫)”。
受益于當(dāng)時(shí)西雅圖的裁員潮，那些失去工作的科學(xué)家，起碼愿意到朱義的公司看一眼。但是，前來(lái)面試的研發(fā)人員，一聽到他的介紹，得知這是一家中國(guó)仿制藥企背景的公司時(shí)，他們幾乎都是質(zhì)疑。“你們?cè)瓉?lái)做仿制藥的，在美國(guó)沒有任何背景，知道如何做創(chuàng)新藥？”也有英國(guó)籍的科學(xué)家向朱義表達(dá)了自己的顧慮，到一家中國(guó)公司工作，如何解決文化沖突。
他回應(yīng)：“做創(chuàng)新藥并不在乎自己過去做什么，不在乎自己是中國(guó)人還是美國(guó)人，關(guān)鍵是人夠不夠有智慧，是不是有創(chuàng)新意識(shí)；至于文化沖突，既然是做創(chuàng)新藥研發(fā)的，就應(yīng)該基于科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)交流溝通，Systimmune的文化就是基于科學(xué)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)。”
不知是被朱義的理念打動(dòng)，還是迫于現(xiàn)實(shí)的Biotech寒冬，西雅圖系統(tǒng)免疫公司吸引到了不少與他同頻的研發(fā)人員。他們大部分為美國(guó)本土科學(xué)家，也有來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港和印度的科學(xué)家。他們有著一個(gè)共同特質(zhì)，一看到數(shù)據(jù)，兩眼放光。遇到一個(gè)難題時(shí)，能迅速拿出解決方案。在朱義看來(lái)，這，就是基于“數(shù)據(jù)興奮”的同類相吸。
百利揚(yáng)帆出海時(shí)，國(guó)內(nèi)正在經(jīng)歷洶涌的海歸潮，創(chuàng)新藥發(fā)展烈火烹油，歸國(guó)博士們身價(jià)水漲船高，常常被炒至千萬(wàn)年薪。朱力遠(yuǎn)離了這一波行業(yè)內(nèi)卷，2014年底，他的創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)組建完成，十幾人的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)人工成本約2000萬(wàn)，總成本在4000萬(wàn)元左右，這都遠(yuǎn)低于他的預(yù)算。
他開始把國(guó)內(nèi)仿制藥的銷售、生產(chǎn)和財(cái)務(wù)全部交由國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)管理，對(duì)于這塊業(yè)務(wù)的預(yù)期，是保持企業(yè)平穩(wěn)運(yùn)行，保證兩、三千人的就業(yè)，可以繼續(xù)反哺創(chuàng)新藥。他把全部精力放在了創(chuàng)新藥的研發(fā)上。每隔兩三個(gè)月，他都會(huì)在美國(guó)待上兩周。在國(guó)內(nèi)的時(shí)候，他是每天上午8點(diǎn)到10點(diǎn)，和美國(guó)研發(fā)人員開遠(yuǎn)程視頻會(huì)議。會(huì)議內(nèi)容只有一項(xiàng)，討論研發(fā)的數(shù)據(jù)。
在對(duì)創(chuàng)新藥公司的管理上，核心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，他都參與其中。一線研發(fā)人員對(duì)數(shù)據(jù)整理分析完后，必須第一時(shí)間將一手?jǐn)?shù)據(jù)告訴他。朱義不允許到他手中的是，經(jīng)過層層匯報(bào)、人工篩完后的“多手?jǐn)?shù)據(jù)”。
他是一個(gè)對(duì)于數(shù)據(jù)十分敏感、并且極其關(guān)注的人，一個(gè)雙抗曾經(jīng)交由一家CRO公司做安評(píng)試驗(yàn)，拿到數(shù)據(jù)后，他第一反應(yīng)覺得數(shù)據(jù)不太對(duì)勁，便要求重新拿出原始數(shù)據(jù)來(lái)，一比對(duì)，還真是數(shù)據(jù)出了問題。
在西雅圖系統(tǒng)免疫公司里，如果有一個(gè)頂著很高的頭銜的科學(xué)家來(lái)告訴他，我不做試驗(yàn)設(shè)計(jì)，只做管理。朱義會(huì)態(tài)度堅(jiān)決地拒絕，原因就是“我們連共同語(yǔ)言都沒有。”但如果對(duì)方扎扎實(shí)實(shí)地做科研并拿出好的數(shù)據(jù)，興奮地拉著他一起看數(shù)據(jù)，他會(huì)激動(dòng)不已。
在西雅圖系統(tǒng)免疫公司籌備時(shí)，2014年初，朱義寫了一份公司未來(lái)十年規(guī)劃的手稿，他想要去做雙抗、多抗、ADC藥物——這些靶點(diǎn)至今在行業(yè)內(nèi)看來(lái)都極為另類，在2014年的美國(guó)，也是足夠前衛(wèi)。很多同行甚至認(rèn)為這是一家“無(wú)厘頭”的公司。
他們的質(zhì)疑完全合理。2000年，輝瑞研發(fā)的全球首個(gè)ADC藥物獲批上市，由于沒有解決毒副作用問題，它在2010年又主動(dòng)撤市。2014年，TDM1上市并未引起業(yè)界的廣泛關(guān)注，直至2019年，第一三共研發(fā)的DS-8201展示了頗為亮眼的臨床數(shù)據(jù)后，ADC藥物才被認(rèn)可與追捧。
朱義卻在2014年，ADC藥物在美國(guó)正處于低谷時(shí)，提出要去做雙抗ADC。這遭到了部分內(nèi)部研發(fā)人員的質(zhì)疑，大家認(rèn)為，單抗ADC毒性問題都暫時(shí)沒有解決掉，雙抗ADC的不確定性只會(huì)更高。朱義卻堅(jiān)持，“Try，Try，Try！”是公司在管線選擇時(shí)，朱義經(jīng)常和員工爭(zhēng)論不休的口頭禪。在他的思維世界里，他不理解一個(gè)事情連試都沒試，就說不能做的行為。“先做出來(lái)看，真的走到那一步，真有這么大的毒性，錯(cuò)了，再說。”
當(dāng)自己的研發(fā)人員一聽到，朱義要去做一個(gè)像鋼鐵俠一樣的四特異性抗體時(shí)，都覺得“它就是一個(gè)笑話。”他們更堅(jiān)持去做雙抗。每每到了爭(zhēng)議、分歧的路口，研發(fā)人員堅(jiān)持自己的意見，朱義采取的辦法是，給他們一半資源，讓他們按自己的思路做，同時(shí)自己也留一半資源，按自己的思路做，兩條路走出來(lái)看看。
當(dāng)大家都在做單抗的時(shí)候，他的底層邏輯是，已經(jīng)意識(shí)到單抗的有效性是有限的。要解決這個(gè)問題，要么用多靶點(diǎn)攻擊它，要么用更強(qiáng)效的效應(yīng)器去大規(guī)模殺傷、攻擊它。前者就需要雙抗、多抗。而后者，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有大量研究顯示，ADC和Car-T技術(shù)將會(huì)是非常有潛力的候選技術(shù)，只是當(dāng)前技術(shù)并不成熟。
既然如此，把技術(shù)問題解決掉就好。無(wú)非是需要時(shí)間和投入：如果出現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)，就去加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)承受能力；資源不夠，那就再去思考怎么把資源找回來(lái)。
反倒是技術(shù)之外的問題，他會(huì)根據(jù)現(xiàn)實(shí)選擇。Car-T，曾經(jīng)也在他計(jì)劃之列。但調(diào)研一番后發(fā)現(xiàn)，自己手上的錢，是難以支撐在美國(guó)做Car-T研究的費(fèi)用，而西雅圖系統(tǒng)免疫公司又不具備做Car-T研究需要的臨床醫(yī)生資源。于是，他放棄了這一想法。
創(chuàng)新的現(xiàn)金壓力還是到來(lái)。據(jù)招股書顯示，2019～2021年及2022年1-6月，百利天恒的研發(fā)投入分別為1.81億元、1.96億元、2.79億元、1.73億元。百利天恒在研發(fā)上的投入逐年增加。但國(guó)內(nèi)仿制藥的利潤(rùn)逐年下降。
2019年，國(guó)家第一次藥品集采，并沒有讓百利天恒傷筋動(dòng)骨，僅僅是一款小產(chǎn)品被納入集采之中。但2021年，百利天恒丟掉了大單，主打產(chǎn)品丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液在集采中失標(biāo)，銷售歸零。
仿制藥利潤(rùn)一旦下滑嚴(yán)重，創(chuàng)新藥發(fā)展的支撐就會(huì)斷裂。“那個(gè)時(shí)候，壓力真的很大。”2017年，他開始未雨綢繆，從外部尋求資金，為創(chuàng)新藥失敗做資源準(zhǔn)備。美國(guó)奧博資本很快給西雅圖系統(tǒng)免疫公司投了一筆資金。但朱義花得很謹(jǐn)慎，到2022年，BL-B01D1進(jìn)入臨床試驗(yàn)以前，錢一直趴在賬上沒動(dòng)。
好在科創(chuàng)板給企業(yè)打開募集資金的通道。百利天恒在2019年初就籌劃上市，幾經(jīng)波折，終于在今年年初上市成功。
2023年6月，百利天恒受邀去美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上匯報(bào)BL-B01D1的首個(gè)人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研發(fā)的雙抗ADC。
但2023年開始，ADC就成為全球BD領(lǐng)域的大熱賽道。
數(shù)據(jù)一旦亮相，相當(dāng)驚艷。結(jié)果顯示，在可進(jìn)行療效評(píng)估的139例患者中，中位隨訪4.1個(gè)月時(shí)，整體客觀緩解率（ORR）為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達(dá)到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。
美國(guó)大PI直接在會(huì)場(chǎng)找到朱義，希望參與在美國(guó)的臨床試驗(yàn)。
全球排名前十的跨國(guó)藥企中，有8家跨國(guó)藥企主動(dòng)尋求合作。一些藥企想做lisence-in，簡(jiǎn)單買斷BL-B01D1，這遭到了朱義的委婉拒絕。在朱義的構(gòu)想里，出海是三步路，成立西雅圖免疫公司后，再是臨床開發(fā)、商業(yè)化落地。第一步，已經(jīng)完成，第二步已經(jīng)在建，算是步子已經(jīng)邁出去了。既然要往前走，在與有意愿合作的跨國(guó)藥企溝通時(shí)就明確，百利在BL-B01D1的策略是一定要全球化，一起來(lái)做臨床研發(fā)、商業(yè)化推廣。
百時(shí)美施貴寶在會(huì)場(chǎng)密切關(guān)注著BL-B01D1的數(shù)據(jù)，這家MNC巨頭也面臨著所有跨國(guó)藥企一定會(huì)經(jīng)歷的挑戰(zhàn)：2014年7月，百時(shí)美施貴寶O藥率先在日本上市，成為全球首個(gè)上市的PD-1，并穩(wěn)坐三年P(guān)D-1老大的寶座；默沙東的K藥也在同年上市，但一直被O藥死死碾壓。2016年，K藥銷售額為14.02億美元，而O藥銷售額達(dá)37.74億美元，超過K藥近2倍。
K獲批肺癌一線療法后，O藥自此敗北。2020年，O藥銷售額首次下滑，只有69.92億美元，但K藥銷售額已達(dá)143億美元。此后，O藥通過聯(lián)合Y藥，獲批肺癌一線療法，但由于療效優(yōu)勢(shì)不明顯，再次失去先機(jī)。
在O藥奮力追趕K藥之際，全球跨國(guó)藥企開啟了ADC收購(gòu)之戰(zhàn)。在擁有PD-1之后，似乎誰(shuí)都想擁有一款A(yù)DC。畢竟ADC與PD-1聯(lián)用能取得更顯著的臨床效果。默沙東、葛蘭素史克、阿斯利康、艾伯維、輝瑞等，從去年開啟瘋狂購(gòu)物模式。
反觀百時(shí)美施貴寶，在這場(chǎng)掃貨大戰(zhàn)中，晚了那么一點(diǎn)。今年4月，百時(shí)美施貴寶從德國(guó)的一家生物技術(shù)公司手里以10億美元的首付款買進(jìn)ADC。11月，再以1億美元的預(yù)付款從韓國(guó)引進(jìn)一款A(yù)DC藥物。
如果再買一款單抗ADC，對(duì)于百時(shí)美施貴寶而言，意義不大。既覆蓋不了這么多適應(yīng)癥，也形不成這樣強(qiáng)勢(shì)的競(jìng)爭(zhēng)地位。當(dāng)百時(shí)美施貴寶選擇BL-B01D1時(shí)，在國(guó)外行業(yè)媒體評(píng)價(jià)道，百時(shí)美施貴寶迫切需要去開辟了一條新的ADC戰(zhàn)線，這條新的戰(zhàn)線可以和吉利德、輝瑞在ADC上競(jìng)爭(zhēng)。
與百時(shí)美施貴寶的合作，“對(duì)百時(shí)美施貴寶來(lái)講，找到了與其戰(zhàn)略相匹配的戰(zhàn)略性資產(chǎn)，對(duì)百利天恒來(lái)講，獲得了實(shí)現(xiàn)出海全球化的重要的、重量級(jí)的合作伙伴。”朱義很滿意這次合作，而且百利天恒也有了更充足的錢用于研發(fā)。
在百利揚(yáng)帆出海的這一段時(shí)間，國(guó)內(nèi)有很多仿制藥企紛紛成立研究院，或者是在美國(guó)建立研發(fā)中心。一位曾經(jīng)被派往在美國(guó)新澤西的研發(fā)人員回國(guó)后講述了這一段經(jīng)歷，自主研發(fā)這條路走起來(lái)太難，多數(shù)在海外選擇更容易的捷徑：引進(jìn)已經(jīng)在做的臨床一期項(xiàng)目，把它做到臨床二期后，再轉(zhuǎn)讓出去。
但是，只要牽涉到臨床，就意味著等待與投入。國(guó)內(nèi)的營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)對(duì)研發(fā)緩慢質(zhì)疑不斷，加上醫(yī)保目錄調(diào)整、國(guó)家藥品集采的風(fēng)聲傳來(lái)，原有產(chǎn)品可能被踢出醫(yī)保。向來(lái)力主創(chuàng)新的老板，考慮當(dāng)下企業(yè)生存，最終撤掉了海外的研發(fā)點(diǎn)。
朱義沒有在國(guó)外走“lisence-in”路線。他認(rèn)為，中國(guó)仿制藥企能夠從海外買到的產(chǎn)品，幾乎都是被挑剩下的。而真正好的產(chǎn)品，自己是買不起的。
他也沒有跟其他到美國(guó)的中國(guó)藥企一樣，為了快速搭建團(tuán)隊(duì)，去美國(guó)收購(gòu)一家創(chuàng)新藥企。反而是親自去面試科學(xué)家，建立研發(fā)團(tuán)隊(duì)。在他看來(lái)，收購(gòu)過來(lái)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，如果不認(rèn)可公司理念，并購(gòu)組成的團(tuán)隊(duì)很快就會(huì)散掉。這樣，收購(gòu)的價(jià)值就只剩下公司原有的專利，如果這些專利是過時(shí)的或低價(jià)值的，收購(gòu)就立刻毫無(wú)意義。只有自己親自招進(jìn)來(lái)、培養(yǎng)起來(lái)的人，才會(huì)是自己的科學(xué)團(tuán)隊(duì)。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)的人才建設(shè)，也是朱義直接從學(xué)校招人，從一張白紙開始培養(yǎng)他們。過程看起來(lái)慢，核心團(tuán)隊(duì)一旦建成，它就會(huì)非常高效在運(yùn)轉(zhuǎn)。
在他看來(lái)，中國(guó)仿制藥企要轉(zhuǎn)型，要么做成一個(gè)巨無(wú)霸，在擁有非常多的資源之后，去并購(gòu)一個(gè)已經(jīng)成型的創(chuàng)新藥體系、或者花與MNC同樣大的價(jià)錢去license— in 真正的創(chuàng)新藥，但絕大多數(shù)仿制藥企的體量都不夠。要么就是老板自己有創(chuàng)新能力。但是，大多數(shù)仿制藥企在轉(zhuǎn)型中做法是招一個(gè)曾經(jīng)參與過創(chuàng)新藥研發(fā)某些環(huán)節(jié)的人。一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)出現(xiàn)時(shí)，這些人在過去只是參與其中的具體操作人員，并不是真正能夠拿出創(chuàng)新想法的總設(shè)計(jì)師。“而總設(shè)計(jì)師，在美國(guó)都貴得不得了，資本都圍著他轉(zhuǎn)。他又怎么會(huì)任職于一家仿制藥企？”
他選擇一條截然不同的路，自己帶隊(duì)，自己做藥。
憑借所持有的百利天恒的股份，朱義如今成為了科創(chuàng)板的新首富。這個(gè)稱謂對(duì)他來(lái)說，不如“新藥研發(fā)人員”這個(gè)身份更真實(shí)。當(dāng)看到臨床數(shù)據(jù)出來(lái)一個(gè)PR（當(dāng)患者的腫瘤縮小了30%以上,但沒有達(dá)到完全緩解的程度時(shí),可以被稱為PR），說明有藥效時(shí)，這更讓他感到興奮。
與百時(shí)美施貴寶交易消息公布之后，他出去做報(bào)告的時(shí)候，聽到的不再是詬病、不理解，反而有更多同行，當(dāng)面對(duì)他說，“你這兩個(gè)靶點(diǎn)很好，我們也在做。”
在近二十年的務(wù)實(shí)、冒險(xiǎn)，刺激和穩(wěn)定的漫長(zhǎng)平衡中，朱義感覺自己此刻最貼近“科學(xué)家”的夢(mèng)想。
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