圖片來源@視覺中國
鈦媒體注：本文來源于微信公眾號深藍觀（ID：mic-sh366），作者 | 又一，編輯 | 高翼，鈦媒體經(jīng)授權發(fā)布。
生物制藥領域，是極端確定性和不確定性的結合。代表確定性的是基礎科學研究和臨床數(shù)據(jù)，但最終創(chuàng)新藥是否成功，卻是九死一生的游戲，命運的彩票和陷阱，比比皆是。
只有被欲望、勇氣、冒險、貪婪充斥的資本市場，才能為這場刺激的游戲，提供足夠大的現(xiàn)實空間。
美股是生物制藥領域相對成熟的市場之一。即便如此，代表生物科技板塊的XBI指數(shù)，從21年開始，如坐過山車。隨著美聯(lián)儲史無前例的“放水”，整個美股21年都呈現(xiàn)一片高歌猛進的景象。但這種泛濫的流動性來得快去得也快。隨著加息周期一路下跌，到2022年年底一路跌下來62%。
2023年，年初新一輪的降息預期讓市場蠢蠢欲動，但很快被打臉。直到最近，真正的降息信號出現(xiàn)，市場也隨即跟著快速反應：XBI指數(shù)不到兩個月上漲32%。
指數(shù)迅速抬頭，反饋到在具體公司上也是一片烈火烹油的景象。最近一段時間，因為一個臨床數(shù)據(jù)的積極結果，股價一飛沖天的案例急劇增多。
在波士頓生物醫(yī)藥投資的圈子里，有一類投資人，擁有國際最頂尖學府的生物制藥相關的科研背景。但多年研究下來，發(fā)現(xiàn)自己對科研并不感興趣，也無意進入工業(yè)界，半路出家做投資，憑借專業(yè)背景，只做生物制藥領域。他們獲取投資信息的渠道是各種學術會議的最新研究成果，和各個公司的最新臨床數(shù)據(jù)。
但在他們眼中，看似客觀的“數(shù)據(jù)”背后，卻也暗藏種種陷阱。
在客觀、理性的刻板印象下，數(shù)據(jù)的“假象”和復雜性，并不比人性掩藏的更少。
這類投資人，手中的資金并不多。因此，在現(xiàn)實中，選擇關注上市的中小市值生物技術公司，是更實際的選擇。但在價值判斷上，“我們的關注點，和手握大量現(xiàn)金的風投對公司的價值判斷，區(qū)別并不大。”
一位投資人最近研究的公司并沒有上市，“是一家解決干細胞移植副作用的公司，最新數(shù)據(jù)看起來很漂亮，能把干細胞移植帶來的副作用減少90%”。當干細胞移植到人體后，會攻擊正常的細胞，導致病人嚴重的皮膚病或肝、肺損傷，解決干細胞移植的副作用，一直是極具臨床價值的領域。
投資這類公司，屬于一級市場投資，往往需要大規(guī)模的資金。生物制藥領域潛在的“規(guī)則顛覆者”，相當于互聯(lián)網(wǎng)的阿里巴巴。尋找并押注這類公司，需要大規(guī)模的資金，和極高的失敗率。這個角色由一級投資者承擔，在生物制藥領域的投資里，風投在整個產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中很有價值，“很高尚”，但從賺錢的角度看，平均年回報率只有8%。要么是偉大的成功，要么是光榮的失敗。支撐風投長期投資“九死一生”失敗率極高的生物制藥領域，唯一的動力就是“真正想做藥”。
在制藥領域成功概率比較大的風投，往往是由制藥公司已經(jīng)財務自由的高管們參與的，有一些慈善和公益的成分摻雜其中。“只是藥企總裁或創(chuàng)始人退休以后進入了VC，他們懂得怎么判斷和管理一家公司，這提高了成功的概率。”
但比起“一將功成萬骨灰”的風投，投資美股二級市場中小市值的上市公司有點像小打小鬧。無論是否做一級市場的投資，關注一個市場“規(guī)則顛覆者”的潛力，準確地衡量這類研究的市場規(guī)模，是生物制藥投資人應該具備的科學直覺和能力。
上述投資人認為，即便是個人投資，堅持的“最高價值觀”和優(yōu)秀風投的價值觀是一致的——都是尋找真正成藥的公司。
回到那位投資人最近研究的“數(shù)據(jù)很漂亮”的公司，問他“如果手上有像風投一樣規(guī)模的基金，會帶著極大的信心馬上投資嗎？”他回答，依舊有極大失敗的風險，因為“看似客觀的臨床研究數(shù)據(jù)，充滿陷阱。”
早期的生物制藥公司，投資人賭的是它正在一期或二期臨床的產(chǎn)品是否有希望三期試驗成功通過FDA審批，然后上市。
在資本繁榮期，估值急劇膨脹，一般的Biotech公司，只要二期數(shù)據(jù)漂亮，就有可能被輝瑞、阿斯利康等大的制藥公司買走；或者股票大漲，創(chuàng)始人和員工大賺一筆。
但漂亮的二期數(shù)據(jù)的“未來”是否成藥？成功率只有40%，剩下的60%是失敗，成為擊鼓傳花過程中最后接棒者的悲哀。
即便是一些非常優(yōu)秀的科學家，他們也無法預測公司的未來。又一個例子是，一位優(yōu)秀的科學家，在自己所在公司的市值40億美金時，信心滿滿宣稱藥物的成功率高于90%，估值一定超過百億美金。但不到一年，三期臨床試驗失敗，公司估值一下掉到不足5億美金。
但在從二期漂亮的數(shù)據(jù)到三期失敗的一年中，一些穩(wěn)賺的人，是在公司股價上漲的過程中，高價賣掉公司或股票的公司創(chuàng)始人和員工。而最終的失敗，和他們無關——他們已經(jīng)是成功者，即使這樣的“成功”不是創(chuàng)造真正價值的成功。
被數(shù)據(jù)“欺騙”的失敗，比比皆是。
上述投資人回憶，在2014年前后，一家名叫Opthotech的公司，正在測試一種藥物，針對濕性老年性黃斑病變（AMD）的新靶點。AMD市場是公認出百億美元大藥的領域。事實也證明如此，2011年上市的再生元EYLEA阿柏西普眼內(nèi)注射液，用于治療濕性黃斑變性，十幾年來其銷售額一直高速增長，2021年銷售58億美元。而且在未來十年，GlobalData最近發(fā)布的一份報告預測了AMD藥物依舊有巨大潛力：在美國等7個主要國家的市場規(guī)模將從2021年的73億美元猛增至2031年的228億美元。
這樣的百億美元領域，無數(shù)雙瘋狂的眼睛生怕錯過“幾十億美元分子”，不深陷這種狂熱中的人，反倒罕見。
Opthotech的Fovista，做了200個人的二期臨床，數(shù)據(jù)結果“很不錯”，他看了“相當激動”。他和大多數(shù)生物制藥領域的專家一致認為，“這樣的二期臨床數(shù)據(jù)，預示著三期臨床的成功率”。他幾乎是馬上決定買進了這家公司的股票。
和他做出相同判斷的還有大藥企諾華，在2014年的Fovista的二期臨床試驗一出，結果顯示優(yōu)于諾華公司暢銷藥物Lucentis。諾華馬上就和它簽訂了一項總額達10億美元的合作協(xié)議，并已經(jīng)先期支付了2億美元的預付款。諾華的加持，加強了基金投資者的信心。
但當時有一絲疑慮一閃而過，這么好數(shù)據(jù)的二期臨床試驗，Opthotech做了6個月就中止，馬上申報了三期。
慢性病，應該是數(shù)據(jù)越好，反倒會做得久一點看效果。但這絲疑慮，被諾華這樣的藥企都合作的信號中止?？墒牵S著入組人數(shù)的增加，共計1200名患者參加的臨床III期研究卻最終失敗了。諾華和Opthotech的股價馬上大跌，無數(shù)人的投資也在這場大跌中蒸發(fā)。
數(shù)據(jù)之外的“常識感”，變得異常重要。
一些從中進行反思的投資人，決定不管是否有明星公司或投資機構的加持，都會重視哪怕是極其細微的疑慮，即便這種疑慮“沒有足夠的專業(yè)分析支撐，但只要是有悖于常識，都不能放過”。
于是，也有了逃過“數(shù)據(jù)制造的陷阱”的案例。
Nektar Therapeutics的NKTR-214，在2018年前后出盡風頭。背景是，當時已上市的治療腎癌等免疫治療的藥品，副作用極大，一些高危病人需要在急診室注射。一般70歲以上的病人，醫(yī)生都不敢使用這個藥品。癌癥免疫治療領域一直期待出現(xiàn)一種副作用更少的“大藥”，Nektar Therapeutics的NKTR-214在一段時期內(nèi)滿足了這種期待。
NKTR-214是在抗體藥物的蛋白上做了復雜的生物技術修飾，通俗點說修飾的結果是“只激活起殺傷癌細胞作用的‘好細胞’，抑制導致毒副作用的‘壞細胞’”，降低副作用。Nektar Therapeutics在世界知名醫(yī)學中心霍華德·休斯醫(yī)學研究所做的臨床二期實驗數(shù)據(jù)，極為漂亮：NKTR-214聯(lián)合納武利尤單抗曾在早期研究中顯示高于PD-1單藥的應答率。
數(shù)據(jù)一發(fā)表，生物制藥領域為之轟動。那個時期，只要會議上有NKTR-214研究的報告，就會出現(xiàn)人山人海的局面。
這一次，幾乎所有投資人看到數(shù)據(jù)還會激動，一位研究者仔細研究二期臨床試驗設計的方案，發(fā)現(xiàn)使用的劑量極其微小。而按照這位研究者的生物學常識，被修飾的蛋白，加上一個個小的生物分子鏈，打進人體的過程，也是一個慢慢脫落的過程。這么小的劑量，不可能在人體內(nèi)發(fā)揮如此強大的作用。
他把自己的這一發(fā)現(xiàn)跟親近的朋友討論，沒人在意這種直覺性的懷疑。只有一次，他擠在人群中聽NKTR-214的相關報告，一位老教授提問了使用的劑量，得知答案后，老教授扭頭就走，拋下一句：“絕無可能。”
這一句“絕無可能”，淹沒在了人們的狂熱中。
NKTR-214風頭無二，各大藥企爭相與之合作，百時美施貴在2018年以18.5億美元首付款（含股權投資）簽署合作開發(fā)協(xié)議，令Nektar股價隨后也一度飆升至110美元。
當Nektar和BMS對NKTR-214聯(lián)合PD-1抑制劑Opdivo(納武利尤單抗)腎細胞癌和膀胱癌的兩項臨床研究，到了三期臨床試驗中，隨著入組人數(shù)的增加，數(shù)據(jù)的有效性一次次下降。
在聚光燈下的Nektar，每當公布的數(shù)據(jù)下降，它的股價就下跌一次。一直到2022年4月14日，Nektar和BMS聯(lián)合宣布，共同決定終止NKTR-214聯(lián)合Opdivo的全球臨床開發(fā)計劃。如今，Nektar股價已經(jīng)跌至0.469美元（美東時間12月16日），市值不足9000萬美元——而當年的巔峰時期，它的市值一度突破200億美元。
為什么一些二期臨床數(shù)據(jù)看起來那么好的藥物，最后三期臨床失敗的一塌糊涂？
一些專業(yè)人士認為，在臨床試驗過程，在二期臨床試驗入組時，存在醫(yī)生選擇特定病人的情況，在“特定病人”的群體中，再設定一些臨床試驗路徑，藥物顯示的有效性會非常高。但當三期臨床試驗，病人由特異群體擴充到普遍狀況的病人群體時，藥物開始“失效”。
投資人的思考邏輯一般歸結為人性的主動“作惡”，認為這種情況是由藥廠或臨床醫(yī)生刻意為之。在這種邏輯下，他們認為醫(yī)生有極大的動力將臨床實驗做下去：不光是為了財務上的收益，還有最終參與一種偉大藥物問世的過程的職業(yè)熱情。
但科學家們普遍認為，二期臨床確實可以通過選擇特異人群的方式做出有效數(shù)據(jù)，但原因并不是那么簡單。
一位研究黃斑變性的科學家談到Opthotech的那款藥，承認有的醫(yī)生確實會根據(jù)病人的眼底滲水的情況、血管增生的特征，判斷病人是不是對藥物會有反應；還有一種情況是，醫(yī)生會選擇病程晚期的病人，這類病人用藥后的一點改變，例如能感受到光，就會極大地提高藥物有效性數(shù)據(jù)，但如果選擇病程進展緩慢的早期病人，用藥后的數(shù)據(jù)不會那么好——這一點，或者能解釋當時那款藥臨床二期只進展到6個月，就匆匆報三期。“很有可能，繼續(xù)下去，大家心知肚明數(shù)據(jù)不會好。”
因此，有的醫(yī)生會選擇病程晚期病人入組到臨床二期。但談及動因，這位科學家則認為在科學實驗里，都會先就特殊人群做臨床實驗，“（實驗藥物）只有對特殊人群有效了，才會擴展病人群體，科學規(guī)律也是從特異到普遍的過程。”但問及是否一些醫(yī)生或者藥廠，是否會主動利用這個科學規(guī)律滿足自己的私欲，這位科學家并沒有否認。而科學和人性的邊界，以及人心深處的動因，難以一目了然。
在同樣的臨床路徑的選擇下，投資界和科學界，根據(jù)自己的需求，得出了兩種理解。
上述科學家在某種情況下認同投資人的分析，在資本狂熱和人性貪婪的驅(qū)動下，當一家Biotech公司面對巨大的財富，幾百名職工的薪水成本、投資人的壓力，是會刻意利用科學規(guī)律去做科學之外的事。
很多Biotech一般出一款藥品做不到三期臨床，二期臨床數(shù)據(jù)如果不錯，就會被大藥企收購，而財大氣粗的大藥企靠數(shù)量賭概率，也輸?shù)闷?。在國?nèi)創(chuàng)新藥最火的那幾年，一家藥企涉足一款比較火的創(chuàng)新藥時，有醫(yī)學背景的藥企老板甚至親自下場指導醫(yī)生——如何選擇病人才能產(chǎn)生好的臨床研究數(shù)據(jù)——這是人性利用科學規(guī)律的極致演繹。
一個漂亮的臨床二期數(shù)據(jù)，能成就一些投機心理、快進快出的投資者，Biotech創(chuàng)始人或部分高管也會獲利。但最終的殘局由萬千來不及跑的散戶和投資機構承擔。最終世界上多出的只是一場煙花，而不是真正的價值。
數(shù)據(jù)不意味著客觀。
它是可以被操縱的。看出一個數(shù)據(jù)背后的邏輯，比數(shù)據(jù)本身更重要。“即使是整天跟數(shù)據(jù)打交道的科學家，對數(shù)據(jù)的認知也不一定清晰。”一位投資人認為。
科學之外的一些常識思維，反倒能夠探測到數(shù)據(jù)的“陷阱”。“當時對NKTR-214劑量的懷疑，對決定是否投資足夠了，但對于專業(yè)研究確實是不夠的。”有的時候，科學直覺和常識思維也相互成就。
一款名為Ampyra（安吡拉）的藥物，治療多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥是一種比較常見的自身免疫性疾病,即免疫系統(tǒng)攻擊患者的肌肉神經(jīng)，患者往往會出現(xiàn)視力障礙、感覺異常以及共濟失調(diào)等異常癥狀，嚴重的會癱瘓、生活不能自理?，F(xiàn)有的藥物不能治愈，只能延緩。
當時，這類藥設計的思維，幾乎都是限制免疫系統(tǒng)的功能。當其它的藥都和免疫系統(tǒng)較勁時，Ampyra的設計從肌肉神經(jīng)出發(fā)，阻斷鉀通道和電信號泄漏，即在肌肉神經(jīng)上包裹上一層“絕緣體”。病人使用以后，行走的功能和抓握等功能會改善。
雖然這種藥無法根治、無法抑制免疫系統(tǒng)，但減緩人的痛苦，也是有臨床價值的，一些投資人根據(jù)這種常識思維判斷這款藥“會賣得好”。
2010年前后，Ampyra在FDA審批時，評審的規(guī)則還是著眼于是否能限制免疫系統(tǒng)，被FDA專家認為“價值極低”，但FDA專家和臨床醫(yī)生交流后，最終批準這兩款藥上市，適應癥定為“改善患者行走方式”。
當專家的初評意見出來后，公司股票一度遭遇下跌；但在藥品上市后，臨床醫(yī)生和患者都覺得此藥能改善生活質(zhì)量，銷量反倒不錯，2013年銷售額達3.03億美金，股價在那時也一度上漲。
一位在這一領域研究了十幾年、并且投資回報率還算可觀的投資者發(fā)現(xiàn)，生物技術類股票的價格通常是由瑣碎的數(shù)據(jù)解讀和監(jiān)管政策驅(qū)動，這些都被稱為催化劑，可以在短時間內(nèi)大幅推高(或下跌)股價。
是否能夠在選股的時候，能夠捕捉到這類催化劑？最終還是考驗投資者需要對多種疾病領域和公司進行覆蓋——這又類似于一個充滿運氣、經(jīng)驗、時機，必要時依舊和他人的狂熱、自己人性弱點博弈的過程。
生物醫(yī)藥的投資，因為技術門檻要比其他行業(yè)高許多，注定是一場少數(shù)者的游戲。但并不是因為參與人數(shù)少，“人性”的那一部分就格外少許多。這里面同樣有欺騙、自負、惶恐、優(yōu)柔寡斷……它是一場值得修練一生的旅程。
快報
根據(jù)《網(wǎng)絡安全法》實名制要求，請綁定手機號后發(fā)表評論