來源于視覺中國
又一家企業(yè)選擇了融資新模式，license-out（出海授權(quán)）。
近年來，在定增募資等融資方式收緊、以仿養(yǎng)創(chuàng)難走通等大背景下，license-out成為越來越多創(chuàng)新藥企的出路之一，這種新興模式也給處于融資低谷的創(chuàng)新藥帶來一絲暖意。
12月12日早間，百利天恒（688506.SH）發(fā)布公告稱，全資子公司SystImmune 與百時美施貴寶-簡稱BMS（BMY.US）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協(xié)議。
上述合作生效后，BMS將向SystImmune支付8億美元（約57.42億元人民幣）的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。
值得一提的是，本次交易創(chuàng)造了國產(chǎn)ADC藥物出海授權(quán)的新紀錄，也是首款出海的雙抗ADC新藥。在上述消息的刺激下，百利天恒12日開盤即漲停，市值突破500億關(guān)口。
此次交易額“8億美元預付款+5億美元近期+71億美元里程碑付款”創(chuàng)造了國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海授權(quán)的預付款新紀錄，也是國內(nèi)首個出海授權(quán)的雙抗ADC藥物。在此之前，預付款最高的是百濟神州（688235.SH）與諾華制藥（NVS.US）合作的替雷利珠單抗，預付款6.5億美元。
來源于醫(yī)藥筆記
高額的預付款主要還是基于高預期的早期臨床數(shù)據(jù)。
BL-B01D1在2023年的美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上公布了早期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，BL-B01D1 在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的臨床I期研究，共有102例經(jīng)過標準治療失敗的NSCLC患者入組，并至少接受1劑BL-B01D=治療，且具有可評估的療效。其中，有40例為EGFR突變型，62例為EGFR野生型。
結(jié)果顯示，總體人群的ORR（客觀容緩率）為51%。EGFR 變型（n=40）和 EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS（無進展生存時間）分別為5.6個月和5.4個月；中位DOR（緩解持續(xù)時間）分別為8.5個月和未達到。
此外，在EGFR突變型患者中，不存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移或CNS轉(zhuǎn)移經(jīng)治亞組患者（n=13）的ORR為69.2%，確認的ORR為61.5%，中位DOR為12.3個月，中位PFS為15個月。
上市公司方面表示，BL-B01D1在經(jīng)標準治療后疾病進展的非小細胞肺癌、乳腺癌患者中，表現(xiàn)出具有開發(fā)前景的抗腫瘤活性。BL-B01D1是全球首款EGFR/HER3 ADC，作為首創(chuàng)雙特異性抗體ADC藥物，可靶向在大多數(shù)上皮性腫瘤中高度表達的EGFR和HER3，獨家擁有的雙特異性抗體和“連接子-有效載荷”組成，其中包含穩(wěn)定的、可切割的連接子和拓撲異構(gòu)酶抑制劑。
“近期BL-B01D1的臨床試驗表明，該藥物在已接受治療的多種實體瘤患者中展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤潛力，同時具有可管理的安全性特征，我們一直欽佩百時美施貴寶在腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)、創(chuàng)新和商業(yè)化能力。這次戰(zhàn)略合作是向全球患者提供潛在抗腫瘤藥物的重要一步。”SystImmune首席執(zhí)行官朱義表示。
具體合作模式來看，SystImmune與BMS將分擔BL-B01D1全球開發(fā)費用，以及在美國市場的利潤和虧損。SystImmune將通過其關(guān)聯(lián)公司保留BL-B01D1在中國大陸的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，BMS將從中國大陸的凈銷售額中獲得特許權(quán)使用費。在美國和中國大陸以外，SystImmune將從凈銷售額中收取分級特許權(quán)使用費。
腫瘤治療創(chuàng)新的腳步從未停歇。從小分子靶向藥到單抗，再到“1+1>2”的雙抗及ADC，再到雙抗ADC藥物，早期臨床數(shù)據(jù)不斷進階的同時，毒性問題也值得深思。
相較于單抗藥物，雙抗ADC可更加特異性地靶向腫瘤細胞，克服耐藥性，并減少副作用；另外，可通過交聯(lián)作用促進兩個靶點的協(xié)同內(nèi)吞，提高毒素進入腫瘤細胞效率，進一步減少受體蛋白在細胞膜上的表達量來抑制腫瘤細胞生長信號，達到更好的治療效果。
但該系列藥物與其他創(chuàng)新藥一樣，“流產(chǎn)率”極高。阿斯利康（AZN.US）MEDI4276為雙表位四價HER2 ADC，最終因毒性問題導致整個項目終止。
國內(nèi)藥企ADC交易，來源于醫(yī)藥筆記
全球雙抗ADC先行者Zymeworks（ZYME.US）核心產(chǎn)品HER2雙抗ADC藥物ZW49，雖尚未出現(xiàn)嚴重的毒性問題，但因其I期臨床數(shù)據(jù)不達預期，股價兩度暴跌。
而HER3療法研發(fā)難度更大，至今未能成藥，HER3雙抗多家藥企失敗，HER3單抗失敗的藥企更多，其中包括同為EGFR×HER3雙抗的Duligotuzumab，失敗的主要原因包括有效性不足、嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率高等。
百利天恒不僅把HER3雙抗ADC BL-B01D1推進III期臨床，還把HER3雙抗SI-B001推進III期臨床。
上市公司也坦言其中的風險：“由于生物醫(yī)藥研發(fā)具有高科技、高風險、高附加值的特點，藥品從早期研究、臨床試驗報批到投產(chǎn)周期長、環(huán)節(jié)多，容易受到一些不確定性因素的影響。合作協(xié)議中所約定的里程碑付款需要滿足一定的條件，最終里程碑付款尚存在不確定性。”
百利天恒12月12日龍虎榜數(shù)據(jù)，來源于東方財富截屏
值得一提的是，百利天恒此次交易獲得市場資金擁躉，股價拉出20cm漲停。從12月12日龍虎榜數(shù)據(jù)來看，素有“著名游資方新俠”之稱的安信證券西安曲江池南路證券營業(yè)部現(xiàn)身其龍虎榜的買入席中，機構(gòu)席位多出現(xiàn)于賣出席位中。
（本文首發(fā)于鈦媒體APP，作者 ｜ 張海霞）
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雙抗ADC新藥在市場上具有巨大的潛力
雖然雙抗ADC新藥在某些方面具有優(yōu)勢，但其毒性問題一直是關(guān)注的焦點
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