圖片來源@視覺中國
文 | vb動脈網(wǎng)
12月4日，和譽醫(yī)藥公布了與跨國大藥企默克達成的一筆重磅BD交易，以逾6.055億美元的總付款及雙位數(shù)銷售提成將其自主研發(fā)的潛在同類最佳CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）的商業(yè)化權益授權于默克，此項交易的首付款高達7000萬美元。
今年3月，和譽醫(yī)藥還與艾力斯就臨床前分子ABK3376(EGFR-TKI)的研發(fā)及商業(yè)化達成獨家授權許可合作，合同總金額高達1.88億美元，并可獲得額外的銷售提成。
既有晚期管線的商業(yè)化BD，又成功實現(xiàn)了早研分子的變現(xiàn)盈利，和譽醫(yī)藥的BD究竟有何獨特之處？
對和譽醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學官陳椎博士來說，今年是特別的一年。資本環(huán)境較差，再加上公司臨床管線厚積薄發(fā)，多個項目都到了要談BD的階段，他有將近1/3的時間花在了和BD相關的工作上。
在今年的幾個重大行業(yè)會議上，和譽醫(yī)藥都有重要的臨床結果公布：
4月，和譽醫(yī)藥在AACR年會上公布了五項最新臨床前研究結果；5月，在ASCO年會上公布CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）重要臨床Ib期研究數(shù)據(jù)；10月，ESMO年會上，發(fā)表了FGFR4抑制劑Irpagratinib（ABSK011）和小分子PD-L1抑制劑ABSK043的首次人體臨床數(shù)據(jù)；同月，ENA(EORTC-NCI-AACR)會議上，發(fā)布新一代PRMT5*MTA抑制劑和可入腦PD-L1小分子抑制劑的最新臨床前研究進展。
和譽是一家成立7年，約250人規(guī)模的創(chuàng)新藥研發(fā)公司，有16個對外披露的管線，其中，10個處在臨床階段。16個管線里，可以分成兩批不同時期立項的項目。第一批項目諸如FGFR4和CSF-1R靶點，大多是成熟靶點，風險相對可控，但選擇的適應癥較有特點，賽道不會過于擁擠。
在陳椎看來，這類項目在早期談對外授權合作難度較大，因為市場銷售潛力較難評估，但是研發(fā)推進到臨床試驗中后期并接近成藥時，商業(yè)價值可以進行較準確估算，BD價值就一下提升了。Pimicotinib就是如此，也是和譽今年上半年BD的重點，在ASCO會議數(shù)據(jù)發(fā)布之后，Pimicotinib收到了很多合作意向，與默克的合作，就是和譽優(yōu)中選優(yōu)的結果。
第二批立項項目，和譽開始布局適應癥更大更廣、創(chuàng)新系數(shù)也更高的靶點，例如在今年ENA大會上公布臨床前研究進展的合成致死靶點PRMT5*MTA。雖然管線仍然處于早期，但因為趕上了行業(yè)熱點，進度全球靠前，適應癥廣泛，商業(yè)價值潛力大，吸引了很多公司的合作興趣。
和譽醫(yī)藥成立的第二年，2017年就開始系統(tǒng)性開展BD方面工作。在公司早期就這樣做的在業(yè)內(nèi)并不多見。而且，陳椎形容和譽醫(yī)藥是一家做BD做得“挺學術”的公司。過去幾年，他們研究了國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)近幾年發(fā)生的幾乎所有的license deal ：不論是license in還是license ou，不論是轉讓中國權益還是國外權益，是臨床前產(chǎn)品、臨床早期產(chǎn)品還是晚期產(chǎn)品。這些工作在內(nèi)部積累成為了一個知識庫，也是和譽醫(yī)藥系統(tǒng)化做BD工作的一個體現(xiàn)。
“國內(nèi)這幾年發(fā)生的所有deal我們心里都有數(shù)。什么樣的靶點，處在什么階段，轉讓了什么樣的權益，對方是什么樣的公司，首付款是多少？什么樣的合作形式，以及背后的更多細節(jié)。另外我們花了很大精力研究這些 deal發(fā)生前后的邏輯。”陳椎告訴動脈網(wǎng)。
陳椎非常篤定，“BD肯定是趨勢。我覺得今年、明年、后年，和譽醫(yī)藥每年至少一兩個對外合作。項目到這階段了，我很有把握。”去年，和譽醫(yī)藥也聘請到了擁有豐富經(jīng)驗的的新BD負責人姜華博士。目前，核心BD團隊共有4人，同時獲得公司諸多部門的日常支持。
當然，陳椎很清楚，一些biotech期望短期內(nèi)很快組建起B(yǎng)D團隊，達成deal，解決公司現(xiàn)金流危機還是挺難的。BD是個系統(tǒng)化工程，也是個長期的工作。在多年的BD工作中，他有很多經(jīng)驗和體會希望能和行業(yè)分享。
以下是動脈網(wǎng)和陳椎的對話，對話經(jīng)過編輯：
動脈網(wǎng)：像和譽這樣2016年成立，2017年就開始有了BD負責人的biotech，是不是很少見？
陳椎：確實那時候，有這個想法的公司沒那么多。因為剛好是融資熱起來的時候，不太需要通過合作來分攤成本。大家都能融到錢，可以自己悶頭做。我們當時的BD負責人也是一半職責負責融資，一半職責負責BD。但是近幾年成立的biotech很多采取早期就配備BD部門的模式，因為公司一成立，就要跟別人合作開發(fā)，分攤成本、共擔風險，有些公司已經(jīng)很快就達成了四五個deal，當然就需要有BD團隊支持這些工作。
而且我們看行業(yè)這三四年的變化，從熱到冷，我們認為已經(jīng)走上了一個比較符合行業(yè)規(guī)律的進行BD交易的窗口期。Biotech要以研發(fā)為主，要走國際化，還要對外合作，這是更符合規(guī)律的發(fā)展道路。今年大家看得更清楚一點，在更聚焦地做這方面工作。
動脈網(wǎng)：您說和譽是一家做BD做的挺學術的公司，學術性的的部分體現(xiàn)在哪？
陳椎：我們?yōu)榱俗鯞D，可能研究了所有國內(nèi)生物醫(yī)藥方面的license deal。
2017年和2018年，我們就開始做一些基本的競爭格局分析，把國內(nèi)和國外的大藥企，比如排名前200的藥企的管線、戰(zhàn)略都梳理一遍，這些企業(yè)缺什么？什么樣的公司在管線上跟我們互補？對方的管理層團隊背景是什么？喜好做什么領域方向？最近人員上有什么變更？我們內(nèi)部做了很多分析，甚至請了外部的咨詢公司幫我們做分析。
這些常規(guī)的分析工作和內(nèi)部的系統(tǒng)化工作，就是我說的學術的部分。
分析完之后，你接觸誰？接觸的策略是什么樣的？每年接觸多少家？多長時間做follow up，以及接觸完了回來要做分析，做記錄，要追蹤。
動脈網(wǎng)：研究了國內(nèi)幾乎所有的license deal后，有哪些發(fā)現(xiàn)？
陳椎：沒有很強的規(guī)律性，我覺得任何方式都可能成功。有些deal比較高大上，是CEO或核心高管直接去國外接觸大公司高級管理層的，top down形式；另一個極端類型就是撒傳單式的，地推式的；另外還有很多介于中間，將常規(guī)的BD途徑和BD套路結合起來的。我們主要研究什么樣的項目靠什么樣的方式可能更有機會。
行業(yè)確實在變化，如果你兩年前問我，我還堅定的認為除了項目和產(chǎn)品本身質(zhì)量水平以外，一定還要走top down模式，上層關系很重要。但這兩年過去，你會發(fā)現(xiàn)其他的路也通。
比如，我們發(fā)現(xiàn)合作對象方面，一些國外中小型biotech有現(xiàn)金但是核心管線失敗，就是很合適的項目轉讓授權對象。我們可以看到國內(nèi)很多傳統(tǒng)藥企今年做的deal，大都是這種類型，授權給這樣的合作方。
動脈網(wǎng)：有哪些BD會議是必須參加的？
陳椎：至少兩類會議，一類是科學會議，oncology領域而言，早期研發(fā)上半年是以臨床I期和臨床前為主的AACR，下半年ENA（EORTC-NCI-AACR）；臨床研發(fā)則是夏天的ASCO，秋天的ESMO，以及年底ASH?？茖W為主的會議里，除了科研人員外，也有大量藥企及相關企業(yè)BD人員參加，帶來大量BD接觸和洽談的機會。
另外就是BD為主的會。JP Morgan大會，Bio-Europe，Bio-USA等。任何一個公司，我覺得如果想走到國際化，這些會議都要盡量參加。一般只要有可能，這些會我們每年都會盡量參加。
動脈網(wǎng)：今年和譽參加行業(yè)會議釋放出來的消息特別多，為什么？
陳椎：為什么今年和譽看起來似乎更aggressive一點？其實是跟公司的管線發(fā)展相關，今年多個項目確實進展到了一個比較成熟的更適合對外合作的階段。
從BD合作角度，每個產(chǎn)品都具有特定的inflection points（轉折點），就是在某個階段的項目的價值會爆發(fā)。新藥研發(fā)項目，大多發(fā)生在早期臨床，就是剛剛進臨床的時候，因為一旦臨床概念得到驗證，這個項目的價值就會翻很多很多倍，從BD角度投入產(chǎn)出比才是最高的，也就是inflection points。大部分先要項目到了這個階段就最容易洽談授權合作，BD 交易也大多發(fā)生在這個階段，更早期和后期都會難一點。
我們大概有四五個項目，也是和譽第一批立項的項目，目前進展到臨床I到III期，也到了上面提到的這個階段。
動脈網(wǎng)：在今年ASCO上公布的Pimicotinib（ABSK021）治療腱鞘巨細胞瘤(TGCT)的Ib期研究結果也很亮眼，這是和譽成立時立的第一批項目，為什么這時候BD的時機來了？
陳椎：是的，我們上半年的BD重點就是最晚期的Pimicotinib，國內(nèi)國外感興趣的企業(yè)很多，具體的商務洽談進展確實大部分發(fā)生在ASCO以后。
去年的結締組織腫瘤學會（CTOS），我們先披露了該項目早期的Ib期數(shù)據(jù)，帶來第一部分的BD的興趣，但大家當時疑慮的點是，這個適應癥要有把握，還是得進到III期。今年ASCO數(shù)據(jù)公布，相比CTOS的數(shù)據(jù)，是進一步驗證，再加上我們在中美歐陸續(xù)拿到突破性療法以及關鍵全球多中心臨床III期試驗的批準，并準備啟動。這些都推動了ASCO之后項目的BD合作商談。
今年CTOS，我們進一步展示了pimicotinib關鍵全球多中心臨床III期試驗方案闡述和臨床Ib期試驗數(shù)據(jù)長期隨訪后的進一步更新，這一年隨訪，傳達的一個重要信息就是潛在的病人用藥周期變長，其實對商業(yè)價值的評估挺重要的，懂行的人很容易分析理解。
動脈網(wǎng)：早期項目有哪些BD的潛力？
陳椎：更早期的項目，尤其是ESMO上公布數(shù)據(jù)這兩個項目，Irpagratinib（ABSK011）和ABSK043，之前其實不是我們今年對外BD接洽的重點。我們希望有臨床數(shù)據(jù)披露之后，再更好地開展這方面工作。確實，ESMO數(shù)據(jù)出來之后，感興趣合作的國內(nèi)外藥企很多。
Irpagratinib的靶點FGFR4是一個傳統(tǒng)的接近成藥的靶點，但是一直沒有企業(yè)做出來，因為這個靶點難度很大，要看化合物活性、選擇性、理化特性和安全性，要一定的專業(yè)度才能做出來，我們知道我們的專業(yè)度是能做到的。這個項目我們起步并不是最早的，開始做的時候進度在全球大概第九第十名，做到現(xiàn)在一下變成first-in-class了，因為之前進度靠前項目大都停止開發(fā)。這個項目充分體現(xiàn)出公司的早研和臨床團隊的專業(yè)水準和能力。
這次臨床數(shù)據(jù)的公布，我們認為，第一是概念驗證，說明在當前的治療環(huán)境下仍具備了很強的成藥潛力，如果后期臨床能能保持40.7%這么高的ORR，就能打敗現(xiàn)有的標準療法；第二，有潛力成為best-in-class，甚至first-in-class，而且預期明年是能進入到晚期臨床試驗的注冊性臨床。
而且Irpagratinib適應癥還比較大，是肝癌。
動脈網(wǎng)：看起來，會有多企業(yè)會有興趣。
陳椎：是的，ESMO結束后的幾周內(nèi)，就有國內(nèi)外很多藥企來接觸我們。
動脈網(wǎng)：怎么選？有什么標準？
陳椎：一定是對肝癌感興趣的公司。有一些外企傳統(tǒng)上對肝癌和胃癌不感興趣，因為這是個亞洲高發(fā)疾病。其次，中國權益很重要，因為中國肝癌病人數(shù)占了全球近一半，比例很大。所以這個項目如何進行對外合作是相對復雜的，有很多因素要考量。
動脈網(wǎng)：新興靶點PRMT5，目前還處于臨床前階段，有企業(yè)感興趣嗎？為什么？
陳椎：在ENA（EORTC-NCI-AACR）大會上，我們公布了合成致死的新興靶點PRMT5-MTA的臨床前進展，雖然還在臨床前，但因為這個項目是當下全球腫瘤領域研發(fā)熱點，也吸引了很多公司的興趣。
Mirati Therapeutic和安進讓PRMT5靶點受到很多關注，Mirati被BMS收購，其中有相當一部分價值是PRMT5帶來的。所以就趕上今年夏天行業(yè)一個很大的熱點。而且，我們不僅進度上在全世界排到前列，而且從披露的早研數(shù)據(jù)看，具備best-in-class潛力。
PRMT5這個管線，它的優(yōu)點是適應癥大且廣泛，但是對臨床的挑戰(zhàn)也很大。這么多的適應癥要做臨床，肯定需要和大公司合作，所以這種項目我希望能早一點license out?？偟膩碚f，BD的時機你還是要根據(jù)不同的項目具體情況來權衡。
動脈網(wǎng)：國外的大Pharma有直接提一些具體要求，比如進度得是全球前幾名嗎？
陳椎：新的靶點，大Pharma希望你在臨床I期概念驗證的階段，大概能在全球排到前三名。當然取決于你是同靶點第一代還是第二代藥物，如果是第二代，你就是二代的前三名。因為在國外，同一類型能成功的就三到四個藥物，可能第一個藥就會分掉50-80%的市場，第二第三個獲批藥物分掉其它。第四第五個藥商業(yè)價值會很低。所以大Pharma往往只會買前三名，或者某些情況稍微延后幾名，因為進度靠前的管線還有失敗的可能。
動脈網(wǎng)：和譽是做小分子腫瘤藥的，但是和MNC的第一筆早研合作卻是在心臟代謝領域，而且因為和禮來的合作，在代謝和心血管疾病上受到了很多大Pharma的關注，背后有什么故事嗎？
陳椎：禮來這個合作，我們其實有很多感觸，任何一個BD deal都是要靠很多努力。這個談成功的合作并不是我們和禮來接觸洽談的第一個項目，從公司成立初期我們就有多個項目跟他們洽談合作，有的甚至已經(jīng)到了相當階段，也因為雙方各種原因沒有走到最后一步。但正是基于多次交流和商談的經(jīng)驗，禮來跟我們建立了很強的信任關系，從global team 到中國的團隊，都對我們的研發(fā)能力逐步認可。所以在BD工作上，失敗真的是成功之母。
心臟代謝領域的這個deal，2021年年中，對方有意向開始接觸，然后大概花了半年時間進行交流，2021年底簽約。合作達成的背后，信任很重要，另外就是要通過一切可能方式進行接觸，增加交流。我們CEO徐耀昌博士曾在禮來工作多年，對這方面有很大幫助。
作為一家以腫瘤為起點的公司，這個deal之后，不少大小藥企找到我們，想和我們進行從腫瘤到代謝和心血管疾病，甚至其它疾病領域的早期研發(fā)合作。這種效應超過一個deal自身條款里寫定的金額價值。所以，任何一個對外合作，一定要看它為公司的長遠發(fā)展帶來什么。
因此，BD其實是一個挺長期的工作，需要有整體戰(zhàn)略規(guī)劃，每一個合作，都要考慮公司的整體和長遠利益，而不是僅僅某一個合作本身的合作對象或者價值等。
我們復盤看和譽這些年所有的對外合作，每一個deal從洽談到post-deal合作中都產(chǎn)生了巨大價值，而且遠超每個deal紙面上的經(jīng)濟收益。公司在發(fā)展，要以發(fā)展的眼光看這些事情，也就是BD方面的工作。
動脈網(wǎng)：除了國外的大pharma，您接觸的local pharma，現(xiàn)在在BD上比較活躍的有哪些？
陳椎：都很活躍，國內(nèi)前50大藥企都意識到要做創(chuàng)新藥，要談deal，只是目前還很謹慎而已。
和他們談，目前最大的困難，是他們對于創(chuàng)新藥的價值的和風險的認知可能與我們還有偏差，進而影響到他們可能的投入。目前，國內(nèi)藥企大多還是對晚期項目更感興趣。但我們能感知到，這兩年已經(jīng)比前十年有巨大進步。哪怕只是看國內(nèi)各大藥企的BD團隊，人才水平都已有大幅提高，希望理念也能有更大轉變。
動脈網(wǎng)：現(xiàn)在，國內(nèi)的biotech非常重視和local pharma合作，為什么？
陳椎：5年前，可能國內(nèi)的biotech都要做成biopharma，現(xiàn)在現(xiàn)實告訴這不可行，那怎么辦？研發(fā)出來的藥物要賣出去，而且在中國賣藥，在醫(yī)保的大環(huán)境下，肯定需要具備更好銷售能力的local pharma企業(yè)來接盤商業(yè)化。
我能非常確定的說，絕大多數(shù)早期研發(fā)型公司，都在尋求與local pharma談合作。
這方面也要非常關注local pharma在近年內(nèi)部架構和人事的變化，有些合作機會的產(chǎn)生，很可能是因為對方內(nèi)部架構上有變化，公司產(chǎn)生了一些新的需求。這些如果你不去了解可能就跟不上。關注和了解這方面，從實操上是可行的，因為國內(nèi)藥企并沒有那么多，接觸了解的機會多，相對比較容易。
動脈網(wǎng)：最后請您再總結下，對于想做開展BD工作的biotech創(chuàng)始人，您最想傳達給他們的信息是什么？
陳椎：第一，要有專業(yè)的人做專業(yè)的事，當下環(huán)境，BD已經(jīng)不是創(chuàng)始人業(yè)余時間的工作做或者團隊的業(yè)余工作，企業(yè)內(nèi)部一定要具備一定的專業(yè)BD能力。至于內(nèi)部建多大團隊？還是外部請顧問？還是搭配起來？都需要考慮，但核心是公司具備自己的BD能力。
第二，BD是個系統(tǒng)工程，需要有背后的體系建設。特別是早期研發(fā)公司，體系怎么建？內(nèi)部招什么樣的人？是很重要的。有些早期研發(fā)公司直接從大外企招聘表面看有很多經(jīng)驗的BD人員，卻很快發(fā)現(xiàn)效果不佳。有些人才更習慣在大公司的大團隊和體系中工作，不適合在早期公司做親歷親為lead，并逐步打造團隊。如果通過外部，有很多顧問，有很多中介公司，但是他們是乙方，怎么利用好乙方，也有很多竅門和經(jīng)驗，要更多參考這方面比較成功的這一些公司的經(jīng)驗。
第三，一定要有耐心，這個耐心其實不僅指patience，而是persistence，要有這個韌勁。在BD這件事上，失敗真的是成功之母。在自己精力和能力顧得下的情況下，動用一切的資源嘗試一切機會，因為BD能不能成功，沒有范例，有運氣成分在其中，但更多靠努力靠拼。這點我覺得對早期公司是很挑戰(zhàn)的，精力有限，只能做那么多事，那么方向和策略就要選對。
另外就是創(chuàng)始人和核心高管在BD上投入多少精力，往往也變得很tricky。不是創(chuàng)始人直接出去談BD，就是最好的，因為你失去層次之后，你沒有談判的籌碼，你的牌一下全打光了。
總結一下，一定是內(nèi)外要搭配，BD人員和創(chuàng)始人要搭配，然后研發(fā)和 BD要搭配，還要有BD層次。能找的關系全部要找到，能接觸的人要全部要接觸到，能去開的會要全部去開，背后邏輯就是需要特別拼和卷。
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