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文 | 財華社
前兩年因為新冠用藥而大賺的輝瑞（PFE.US），在疫情結(jié)束后收入銳減，本來指望借助最近火熱的減肥藥賽道翻身，無奈最近的臨床結(jié)果顯示，其每日兩次給藥的丹格列酮（Danuglipron）能顯著降低體重，但是不良副作用發(fā)生率很高，于是該公司決定終止研發(fā)。
受此消息拖累，輝瑞在公布有關(guān)公告當(dāng)日的股價下挫5.12%。今年以來，輝瑞的股價累計下挫41.02%，市值僅1,632億美元。
如果說，前兩年新冠疫苗研發(fā)公司在資本市場大行其道，那么今年的熱門賽道則為減肥藥。
今年以來，諾和諾德（NVO.US）與禮來（LLY.US）憑借各自減肥藥產(chǎn)品的強勁需求，股價累計大漲49.94%和61.22%，市值分別到達(dá)4,578億美元和5,544億美元。
當(dāng)全球生活與經(jīng)濟恢復(fù)正?；?，人們對于肥胖的關(guān)注又再度上升，而諾和諾德與禮來新近商業(yè)化的減肥藥，相對于過去的減肥藥，在安全性方面似乎更有保障，再加上名人效應(yīng)，一時間激發(fā)了對減肥藥的需求。
資本市場亦然。
華爾街紛紛預(yù)期減肥藥市場到2035年將達(dá)到500億美元以上，高盛預(yù)計到2030年，該市場價值可達(dá)到1000億美元，這正是諾和諾德與禮來股份獲得追捧的資本原因。
但是，從輝瑞公告產(chǎn)品研發(fā)效果不佳后股價下挫這一事件，可以看出，要研發(fā)出一款成功的減肥產(chǎn)品并實現(xiàn)商業(yè)化不容易，可以想見為何實現(xiàn)減肥藥商業(yè)化的諾和諾德與禮來能獨得資本專寵。
一般而言，市面上的減肥藥主要通過以下四種作用原理，來實現(xiàn)減重效果：
1）抑制食欲-通過用于大腦的攝食神經(jīng)中樞來抑制食物對交感神經(jīng)的刺激，降低食欲。
賽諾菲（SNY.US）的利莫那班（Rimonabant）就是一例。
CB1受體是負(fù)責(zé)攝食和食欲的生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)組成部分，利莫那班是一種CB1受體拮抗藥，通過阻斷CB1受體來降低人類的食欲和對煙堿的依賴，可用于減肥和戒煙。
這款藥物于2006年在歐盟批準(zhǔn)上市，但后來有研究表明該款藥物會增加精神方面的嚴(yán)重不良反應(yīng)，產(chǎn)生抑郁和焦慮，因此于2008年下架。
然而，有意思的是，今年8月，諾和諾德宣布有條件以10.75億美元現(xiàn)金收購Inversago，后者是一家開發(fā)基于CB1受體療法的公司。
此次收購的Inversago包括該公司的主要開發(fā)資產(chǎn)INV-202，一種口服CB1反向激動劑。INV-202被設(shè)計用于優(yōu)先阻斷周圍組織（如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺部）中的受體蛋白CB1, CB1在代謝和食欲調(diào)節(jié)中起著重要作用。INV-202在1b期試驗中顯示出具有減重潛力，目前正在進(jìn)行糖尿病腎病(DKD)的2期試驗。其他用于代謝和纖維化疾病的藥物也正在開發(fā)中。諾和諾德計劃研究INV-202治療肥胖和肥胖相關(guān)并發(fā)癥的潛力。
除了通過阻斷CB1來抑制食欲外，還有其他產(chǎn)品具有類似的作用，例如西布曲明（sibutramine）和芬氟拉明（Fenfluramine）也是一款中樞神經(jīng)抑制劑，具有興奮、抑食等作用。
“曲美”和“諾美婷”的主要成分就是西布曲明（sibutramine），這款藥物由雅培（ABT.US）推出，于1997年獲批，但由于這一藥物會增加嚴(yán)重心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險，各國已于2010年下架這款藥物，我國也在2010年下架。而根據(jù)其下架之前的銷售數(shù)據(jù)，這款藥物在2010年前三季的全球銷售收入或僅80百萬美元。
同類藥物還包括芬特明（Adipex-P），會加重心力衰竭，已被藥物管制。
由日本藥廠衛(wèi)材（Eisai）的減肥藥Belviq，也在美國銷售八年后，于2020年被FDA要求下架，原因是可能增加患癌風(fēng)險，這款藥于2012年獲準(zhǔn)在美國上市，2014年的銷售表現(xiàn)達(dá)至頂峰，但在美國的銷售收入也僅為49百萬美元。
諾和諾德與禮來當(dāng)前商業(yè)化的減肥藥也屬于這個類別，將在下文敘述。
2）促進(jìn)新陳代謝——通過攝入激素加速蛋白質(zhì)和脂肪的分解代謝，由于這類藥物大多含有內(nèi)分泌激素，容易造成人體內(nèi)分泌失調(diào)，副作用大；
3）促進(jìn)排泄——例如減肥茶，促進(jìn)胃腸蠕動，減少人體對食物和熱量的吸收；
4）抑制吸收，主要是通過物理方式阻止物質(zhì)被小腸吸收，而直接排出體外，例如Xenical（賽尼可）。
羅氏制藥推出的Xenical（賽尼可），學(xué)名Orlistata（中文奧利司他），也被稱為“排油丸”，是羅氏藥廠于1999年推出的產(chǎn)品，是非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療用藥。藥理是通過抑制胃腸道的脂肪酶，使其不能將食物中的脂肪分解為游離脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收，促使脂肪排出體外。副作用包括失禁、肝衰竭等。
腸促胰素是從腸道分泌的可刺激胰島素分泌的物質(zhì)的統(tǒng)稱，可以促進(jìn)人體的胰島素分泌（進(jìn)餐后），從而達(dá)到降低血糖的目的，目前已知的腸促胰素主要由葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）。其中GIP在整個腸促胰素效應(yīng)中占到三分之二，遠(yuǎn)高于GLP-1。GIP與GLP-1兩者聯(lián)合，或可讓腸促胰素效應(yīng)達(dá)到最大。
此外，GLP-1可抑制食欲并延遲胃排空，發(fā)揮控制體重的作用；而GIP還能通過中樞作用減少食物攝入來幫助控制體重，增強GLP-1的厭食作用。
諾和諾德的減肥藥Wegovy，活性成分為司美格魯肽（Semaglutide），就是一種GLP-1受體激動劑，于2021年6月在美國推出、2022年下半年在歐洲推出。
禮來的Zepbound是激活GIP（葡萄糖依賴性胰島素性多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）激素受體的肥胖治療藥物。
Zepbound預(yù)計將于今年年底在美國上市，共有6種劑量（2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg)，定價為1,059.87美元，比用于減肥的司美格魯肽（Semaglutide）2.4 mg注射劑低約20%。
由于禮來的Zepbound是GIP與GLP-1兩者聯(lián)合，可讓腸促胰素效應(yīng)達(dá)到最大，最近有研究數(shù)據(jù)顯示禮來的減肥藥要比諾和諾德的效果更佳。
事實上，Zepbound的活性成分tirzepatide（替爾泊肽）早就用于治療2型糖尿病，禮來以Mounjaro之名于2022年5月上市。由于減肥藥需求強勁，有不少用家使用替爾泊肽進(jìn)行體重管理，現(xiàn)在的Zepbound只是獲得了官方批準(zhǔn)以體重管理的適應(yīng)癥上市正名而已。
見下圖，從兩家公司的減肥藥走勢可以看出，商業(yè)化后，這些產(chǎn)品帶來的收入迅速攀升。2023年前三季，諾和諾德的減肥藥收入或達(dá)到43.30億美元，其中Wegovy的收入或有30.94億 ，Saxenda減肥針收入或為12.35億美元；禮來通常被替用作減肥藥的Mounjaro（替爾泊肽）或約為29.58億美元。
由于GLP-1作用顯著，除了諾和諾德與禮來外，其他藥企也紛紛研究胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素的分泌，并能夠延緩胃排空，挺過中樞性的食欲抑制降低進(jìn)食量，而達(dá)到降低血糖和減肥等效果，是糖尿病和肥胖癥等代謝性疾病患者的重要治療選擇。
前文所述的輝瑞一日兩次給藥丹格列酮PF-06882961項目就是一例。
丹格列酮（Danuglipron）是輝瑞公司內(nèi)部發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種GLP-1RA藥物。這種藥旨在將血糖保持在健康水平，并通過增加胰島素的釋放量和降低釋放到血液中的胰高血糖素的量來起作用。它還能減緩食物的消化，增加吃完后的飽腹感。
無奈因為副作用發(fā)生率太高，輝瑞不得不放棄這個項目。事實上，早在六個月前，輝瑞已經(jīng)放棄了另一個GLP-1RA項目洛替列酮（lotiglipron），原因是1期的研究數(shù)據(jù)欠佳。
不過，輝瑞仍未完全放棄在減肥藥賽道的努力，該公司表示未來丹格列酮（Danuglipron）的開發(fā)將集中在每日一次配方上，有關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)計會在2024年上半年公布。
除此以外，2023年11月9日，阿斯利康（AZN.US）與中國生物制藥公司誠益生物（Eccogene）就ECC5004達(dá)成獨家許可協(xié)議，ECC5004是一種每日口服一次的GLP-1RA，用于治療肥胖、2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。I期試驗的初步結(jié)果顯示，與安慰劑相比，ECC5004具有良好的耐受性，并且在測試的劑量水平上促進(jìn)血糖和體重的降低。它們已被證明可以有效降低血紅蛋白A1c (HbA1c)，促進(jìn)體重減輕，并通過模擬激素GLP-1來降低心血管事件的風(fēng)險。
根據(jù)協(xié)議條款，誠益生物將獲得1.85億美元的首期預(yù)付款。此外，誠益生物還將獲得高達(dá)18.25億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑獎勵，以及產(chǎn)品凈銷售額的分層收入。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康被授予在除中國以外的所有地區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化誠益生物ECC5004小分子GLP-1RA的權(quán)利，在中國，誠益生物有權(quán)與阿斯利康在中國共同開發(fā)和共同商業(yè)化。
從輝瑞終止兩個減肥藥研發(fā)項目以及過去眾多失敗與被下架的案例，可以看出，減肥藥細(xì)分市場雖然“肥美”，但要實現(xiàn)成功上市和持續(xù)產(chǎn)生現(xiàn)金流并不容易，這正是Zepbound與Wegovy能夠引發(fā)資本狂潮的原因。
相對于之前的產(chǎn)品，Zepbound與Wegovy效果更佳，而副作用相對更少，因此在這個需求巨大的市場大受歡迎。
隨著禮來減肥藥Zepbound的正式上市，減肥藥市場在短期內(nèi)將形成禮來與諾和諾德兩家獨大的形勢。
不過，巨大的需求突顯了產(chǎn)能不足的窘?jīng)r，諾和諾德與禮來都表示要推動產(chǎn)能擴張，克服產(chǎn)量瓶頸問題。
與此同時，其醫(yī)藥同行也在虎視眈眈。縱使有之前的各種失敗案例，但豐厚的利潤、有待被填滿的市場空間仍讓眾多藥企鍥而不舍地追趕，諾和諾德與禮來的優(yōu)勢未必能永遠(yuǎn)保持。
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