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文 | 硅谷101
美國時間10月5日，兩大飲料巨頭可口可樂和百事分別大跌4.83%和 5.22%，市值在一個交易日內(nèi)蒸發(fā) 115 億美元和 121.3 億美元。而這一切都是因為一款減肥藥：Wegovy，成分是人工合成激素，司美格魯肽。
在這一天，美國超市巨頭沃爾瑪高管發(fā)出警告，稱正在服用此類減肥藥的消費者的購物需求有所降低，這可能引起美國食品業(yè)發(fā)生重大變革。
最有影響力的帶貨人之一就是科技大佬、特斯拉創(chuàng)始人埃隆-馬斯克。2022年10月，在美國社交媒體推特上，有網(wǎng)友問馬斯克減肥秘訣是什么，馬斯克回答說：斷食，以及，Wegovy。之后更表示，自己已經(jīng)成功減了 30 磅。
那么問題來了：這款減肥神藥到底是什么來頭，諾和諾德的市值為什么能超過4000億美元？它是怎么被研發(fā)出來的？與毒蜥蜴和琵琶魚有啥關(guān)系？今天這期我們來聊聊這款目前風(fēng)靡全球的藥物研發(fā)過程。
肥胖問題，正困擾著被高熱量食品所俘虜?shù)臍W美人群。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球有19億成年人超重，其中超過6.5億人肥胖。肥胖人群占全球成年人口的 13%。而在有些國家肥胖問題更加嚴(yán)重，比如，美國超四成（42.4%）成年人有肥胖問題，德國有 46.6%的女性和 60.5%的男性受到超重（包括肥胖）的影響。
而對于全球范圍內(nèi)的女性來說，即使沒有在數(shù)據(jù)上超重，也會因為身材焦慮產(chǎn)生減肥需求。所以，減肥藥可能是全世界最有市場空間的藥物之一了。但司美格魯肽最開始的研發(fā)并不是奔著減肥市場去的，而是另外一個大市場：糖尿病。
司美格魯肽是諾和諾德研發(fā)出的模仿人體的GLP-1激素。GLP-1英文全稱是glucagon-like peptide-1，翻譯過來是胰高血糖素樣肽 -1。GLP-1是由人體腸道內(nèi)L細(xì)胞產(chǎn)生的肽類激素。它主要生理作用有四點：
1）促進(jìn)胰臟胰島β-細(xì)胞的胰島素分泌；
2）抑制胰臟胰島α-細(xì)胞的胰高血糖素分泌；
第三點和第三四點，我們之后詳細(xì)來說。
最開始，科學(xué)家們關(guān)注到的就是它作用的的前兩點：能不能通過控制GLP-1來控制胰島素的分泌來治療糖尿病。
糖尿病是一個巨大的市場，目前全球大約有4.22 億人患有糖尿病，每年有150萬人死亡直接歸因于糖尿病，所以在糖尿病上的治療方向和藥物研發(fā)一直是各大藥企關(guān)注的重點。
但是，人類對自身激素的認(rèn)知是非常淺層、且研究過程非常漫長。此前，胰島素的發(fā)現(xiàn)、研發(fā)和制藥尚且經(jīng)過了近百年的時間；同樣的，GLP-1的發(fā)現(xiàn)和類似激素的發(fā)現(xiàn)和研發(fā)也經(jīng)歷著各種偶然性和挑戰(zhàn)。這還要從兩個奇怪的動物身上說起，這就是琵琶魚和毒蜥蜴。
時間線拉回到80年代。當(dāng)時科學(xué)家們在研究人類身體中的胰島α-細(xì)胞和胰島β-細(xì)胞，胰島α-細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌胰高血糖素，可以提高血糖；β-細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌胰島素，降低血糖。但研究的難點在于，人和其他哺乳動物體內(nèi)的胰島α和β細(xì)胞是長在一起的，如果只想研究其中一種的話就要提純，會很麻煩。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Joel Habener教授當(dāng)時選擇了一種特殊的生物，琵琶魚。
很多琵琶魚生活在深海區(qū)域，最深可以到達(dá)水下3600米。因為是深海物種，人類科學(xué)家們到近年能對它們進(jìn)行捕捉和研究。琵琶魚有一點重要的并且神奇的特征，就是這種動物的胰腺幾乎全部由胰島α細(xì)胞構(gòu)成，幾乎只分泌胰高血糖素。
于是，Joel Habener教授在琵琶魚的胰高血糖素前體中含有的兩種肽，分別被命名為GLP-1和GLP-2，并在1982年和83年分別發(fā)表了相應(yīng)的論文，之后，業(yè)界對GLP-1的研發(fā)才開始有快速進(jìn)展。
那接下來的商業(yè)邏輯就很清楚了：既然GLP-1可以增加胰島素分泌，讓胰島素可以降低我們身體里的血糖，那么能不能研發(fā)研發(fā)，想辦法做成一種藥呢？
當(dāng)時，GLP-1類激素最大的問題，就是代謝的速度太快了。我們把代謝到初始濃度一半的時間叫做“半衰期”。在自然狀態(tài)下GLP-1類激素的半衰期非常短，靜脈注射只有 1.5 分鐘，皮下注射也不超過一個半小時，雖然這符合人類自身分泌激素的正常運行邏輯，但是作為藥物使用的GLP-1類激素必須延長被分解的時間，否則會出現(xiàn)患者將不得不每隔幾個小時就扎一針的情況，非常麻煩。所以，醫(yī)藥公司接下來要做的，就是要想方設(shè)法地延長GLP-1的半衰期。
但這個過程用了幾十年時間和幾十億美元，非常漫長。
琵琶魚之后，人們在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1在不同物種中，氨基酸序列高度保守，也就是說無論是人類、猴子還是魚體內(nèi)的 GLP-1都差不多，如果人類的 GLP-1不好研究的話，可以研究其他動物的GLP-1。
90年代初期，紐約退伍軍人醫(yī)院的胃腸病科的Jean-Pierre Raufman醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一種原產(chǎn)于美國西南部的大型有毒蜥蜴“吉拉”（Gila Monster）可以分泌一種讓實驗動物胰腺腫大的毒液。
于是Raufman醫(yī)生和另外一位內(nèi)分泌學(xué)家John Eng開始研究這種毒蜥蜴，并且在1992年從毒液中提取出了兩種成分，其中一種和GLP-1的性質(zhì)很像，Raufman和Eng醫(yī)生將其命名為Exendin-4，Exendin的意思是“毒蜥外泌肽”，并且，他們在多種模型中，驗證了Exendin-4能夠刺激胰島素的分泌。
然而，更讓人驚喜的是，Exendin-4在體內(nèi)代謝的速度比GLP-1慢得多。Exendin-4的靜脈注射半衰期達(dá)到了26分鐘，皮下注射半衰期達(dá)到2-3個小時。
之后，Raufman和Eng醫(yī)生把這個技術(shù)申請了專利、推銷給了美國Amylin 和禮來（Eli Lilly and Company）公司。1996 年，兩家公司聯(lián)合開發(fā)了糖尿病藥物艾塞那肽（Bydureon），世界上第一種GLP-1類藥物出世。艾塞那肽實際作用時間約為8小時，所以只需要一天打兩針，GLP-1類藥物有了實際的商業(yè)應(yīng)用價值。
然而，雖然艾塞那肽有效時間足夠長，半衰期比天然GLP-1長了不少，但艾塞那肽的半衰期也只有 2.4 個小時，還是不夠好。因此，藥廠們又開始繼續(xù)研發(fā)，能不能延長半衰期就成了GLP-1類藥物能不能走得更遠(yuǎn)的關(guān)鍵因素。
這個時候，諾和諾德登場了。
諾和諾德是丹麥公司，之前也是以胰島素起家，幾十年來，和禮來，還有法國制藥企業(yè)賽諾菲在全球胰島素市場中逐漸形成“三分天下”的格局。糖尿病治療是一個巨大的市場，也是競爭極端激烈的市場，誰的藥更好，誰推出了新技術(shù)，誰就能進(jìn)一步瓜分市場蛋糕。
就在禮來公司在1996年推出GLP-1類藥物艾塞那肽之際，從 1998 年開始，諾和諾德不斷地給 GLP-1類似物裝上各種基團(tuán)進(jìn)行修飾，觀察修飾后的蛋白半衰期的變化。2009 年，諾和諾德開發(fā)出了第一代GLP-1產(chǎn)品——半衰期為 13 小時的利拉魯肽。這就意味著患者每天只需要早晚各打一針就可以有效控制血糖。
有了成功的產(chǎn)品，諾和諾德就在這個基礎(chǔ)上繼續(xù)篩選和制造半衰期更長的化合物，三年后的 2012 年，諾和諾德糖尿病蛋白質(zhì)和肽化學(xué)副總裁Jesper Lau開發(fā)了一種比利拉魯肽的肽鏈更長、而且在首尾都有保護(hù)性基團(tuán)的肽，就是如今火爆全球的司美格魯肽。
司美格魯肽的肽鏈更長且有保護(hù)性基團(tuán)，意味著被分解得更慢，這也使得司美格魯肽的半衰期從利拉魯肽的 13 小時提高到了皮下注射后 75 小時和靜脈注射后 55 小時。這就意味著，2型糖尿病患者每周扎一針，就可以搞定了。比之前利拉魯肽的早晚各挨一針要方便太多太多了。
接下來就是漫長的第一、二、三期臨床試驗驗證藥物的有效性和安全性，然后利用基因工程找到最適合工業(yè)化生產(chǎn)的方案。直到 2017 年 12 月，F(xiàn)DA 咨詢委員會以 16∶0 的投票結(jié)果批準(zhǔn)司美格魯肽作為糖尿病藥物上市，取名Ozempic。然后諾和諾德股價，從2017年開始直線上漲。
司美格魯肽的研制成功對諾和諾德太重要了，重要性有兩點。首先，基于司美格魯肽研發(fā)出的Ozempic藥物讓諾和諾德在糖尿病治療這塊大蛋糕上切了很大一塊。
從圖表上來看，從2006年起的年收入數(shù)據(jù)雖然在不斷增長，在2015年突破了千億丹麥克朗的規(guī)模；但增速在之后快速放緩。這是因為，多款胰島素專利陸續(xù)到期、便宜的仿制藥開始大批上市，諾和諾德在胰島素上的營收增幅明顯疲軟。
司美格魯肽的研制成功對諾和諾德重要性的第二點在于，這藥有一個打引號的“副作用”，就是減重。也是GLP-1的第三個和第四個生理作用：
3）抑制胃動力，延遲胃排空；
4）通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
具體來說，就是人類吃下去的食物會首先在胃里面消化，然后排到腸道吸收。GLP-1的工作原理就是延遲胃排空，讓胃里面一直有東西，我們就會一直覺得自己已經(jīng)飽了，同時GLP-1還能降低食欲，讓我們吃得更少。
果然，司美格魯肽制成的糖尿病藥物Ozempic在使用過程中被研究人員發(fā)現(xiàn)有減重效果。諾和諾德嗅到了商機。因此，諾和諾德趕緊加班加點把司美格魯肽又制作成為了減肥藥，在2021年被FDA批準(zhǔn)在美國上市了，取名 Wegovy，只需要每周注射一次，就幫馬斯克減重了30磅。
之后被馬斯克等大V在社交媒體上瘋狂推薦帶貨，徹底火爆全球。
總結(jié)一下，2019年9月20號，美國FDA批準(zhǔn)了用于糖尿病降糖的口服版司美格魯肽Rybelsus上市，銷量非常好，據(jù)說今年會向歐洲和美國監(jiān)管機構(gòu)遞交新版本的申請。所以，目前，諾和諾德靠著司美格魯肽開發(fā)了三款神藥：注射用降糖藥Ozempic、口服降糖藥Rybelsus，和注射用減重藥Wegovy，風(fēng)頭一時無兩。
這還沒完，司美格魯肽目前又有了其它驚喜的發(fā)現(xiàn)。2023年10月，諾和諾德宣布，司美格魯肽的功效在延緩糖尿病患者腎衰竭方面效果非常好，提前達(dá)到了設(shè)定的療效標(biāo)準(zhǔn)，所以提前停止臨床試驗。
這項消息公布后，提供透析服務(wù)的相關(guān)企業(yè)，比如說美國醫(yī)療用品公司百特（Baxter）大跌超12%，美國醫(yī)療保險提供商DaVita大跌近17%，德國醫(yī)療技術(shù)公司費森尤斯大跌17.6%，等等。這意味著，在糖尿病治療市場，減肥藥市場，食物消費品市場受到?jīng)_擊之后，透析服務(wù)等更多細(xì)分領(lǐng)域?qū)⒈恢厮堋?/p>
當(dāng)然，GLP-1類似藥物的大玩家不僅諾和諾德。就在11月8日，禮來公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)了旗下商品名為Zepbound的減肥藥，這款減肥藥也是基于GLP-1類似成分“替爾泊肽”tirzepatide。此外，輝瑞、勃林格殷格翰等頭部藥企，以及，國內(nèi)的華東醫(yī)藥、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、愛美客等等都有 GLP-1類似藥物的糖尿病藥物和減肥藥正在研發(fā)或者已經(jīng)上市。
但是，在本次文章的結(jié)尾，我們必須要提出，是藥三分毒，在美國上市的減肥處方藥Wegovy也不是完全沒有副作用的。
首先，根據(jù)各方的觀察和報道，司美格魯肽的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐等等，也會使得腸梗阻和胰腺炎的風(fēng)險增加。除了身體的不適，司美格魯肽使用者也可能會出現(xiàn)抑郁、焦慮、雙相情感障礙等心理問題。
李晉Michael Li，廣州和睦家醫(yī)院藥劑科主任：
因為司美格魯肽在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，它有細(xì)胞增殖的作用，其實也是它之前被歐洲和FDA所詬病的副作用，針對甲狀腺的一個副作用也有相關(guān)性：是對細(xì)胞的一個異常增殖。雖然沒有想象中明顯，如果明顯的話估計上市都很困難。但是它依然受到藥監(jiān)部門的質(zhì)疑。不過信息剛剛傳來，十一月中旬歐盟給的消息就是，歐盟的委員會認(rèn)為現(xiàn)在沒有實錘的證據(jù)證明司美格魯肽與甲狀腺癌有確切的關(guān)系。雖然它有黑框警告，在美國的說明書上是有黑框警告的。這里面它也特別指出來了其實甲狀腺癌家族史的患者不應(yīng)該使用這個藥物。
如果它與甲狀腺癌有確切的關(guān)系，那只要有甲狀腺癌風(fēng)險的一些人，他們都不能用這個藥。
其次，司美格魯肽的作用原理是延遲胃排空、抑制食欲，如果停藥，食欲會恢復(fù)，體重會反彈。換句話說，司美格魯肽需要一直吃，藥不能停。一旦停藥，反彈會非常迅速。
李晉Michael Li，廣州和睦家醫(yī)院藥劑科主任：
它（司美格魯肽）其實對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對控制你的食欲是有影響的。同時他也有一定的副作用。它的副作用也是有飽腹感，然后胃部有些蠕動減慢，整個消化系統(tǒng)的速度也會下降，相當(dāng)于你的吸收速度下降。吸收速度下降會使?fàn)I養(yǎng)的收入整體偏少，也能從多個維度，多個途徑來減重。但這個減重的話如果它保持不變，那藥一停作用就沒了，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響也沒有了。那你的營養(yǎng)攝入如果還是保持原有的話很快就會出現(xiàn)反彈。反彈到多少程度，與時間，與你的飲食習(xí)慣有關(guān)。多數(shù)來說的話，還是有些效果的。我說的有些效果是說，還是會比以前略輕一點，但其實可能沒有顯著性差別。也就是說，整體的減重計劃依然沒有效果。
第三，很多醫(yī)藥專家非常擔(dān)心藥物濫用的問題。諾和諾德公司申明，適合使用司美格魯肽的患者包括 BMI 為30或以上的患者，以及BMI 為27或以上且有患2型糖尿病等體重相關(guān)疾病風(fēng)險的患者。BMI 的計算方式是體重（單位：公斤）除以身高（單位：米）的平方，正常人的BMI水平在20到24左右，稍微超重一點的普通人這部分人群是沒有必要服用司美格魯肽的。
然而，由于如今社交媒體和名人效應(yīng)，很多人開始跟風(fēng)使用司美格魯肽藥品，并且是沒有肥胖問題、超出適應(yīng)證范圍的人群來使用這款藥物用于自身減重，這其實是官方不建議的。
李晉Michael Li，廣州和睦家醫(yī)院藥劑科主任：
其實司美格魯肽最主要的如果是用于減重的話基礎(chǔ)的要求是要超重。如果有的人純粹是想讓自己更輕的話呢，其實司美格魯肽的作用是很弱的。它的減肥的作用是，你超重的話，減肥效果越好。但如果你本身的BMI是在正常范圍內(nèi)的，你又希望把自己變得更瘦的話呢，這個難度就比較大了。就是司美格魯肽它本身的作用也不會讓他瘦的更厲害。
此外，不少人在買不到Wegovy的情況下，用各種渠道拿Ozempic來替代用作減肥產(chǎn)品，官方也是不鼓勵的，并且也是違規(guī)的。諾和諾德負(fù)責(zé)醫(yī)療事務(wù)的執(zhí)行董事Jason Brett在接受華爾街日報采訪時說，Wegovy和Ozempic是不可互換的，兩種藥物在使用劑量和藥量遞增速度等方面都有區(qū)別體現(xiàn)。大家一定要聽醫(yī)生的建議來使用。
然而，雖然官方的表態(tài)是這樣，但市面上，確實很大一部分司美格魯肽的藥物是被減肥市場方面的需求所搶購一空。比如說在中國，2021年4月，司美格魯肽的糖尿病藥物Ozempic在中國獲批上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制，商品名為“諾和泰”。
在現(xiàn)實生活中，因為用于減重減肥用途的Wegovy目前還沒有在中國獲批，而不少人開始跟風(fēng)使用司美格魯肽、并使用“諾和泰”來進(jìn)行減重，使得一度有糖尿病患者反映，“諾和泰”出現(xiàn)缺貨情況。
這樣的趨勢也顯示在財報中。公司在2023年11月初公布的三季度財報中顯示，營收和利潤均創(chuàng)下新高，其中GLP-1糖尿病治療領(lǐng)域銷售額增長45%，肥胖癥治療領(lǐng)域銷售額增長167%。其中，Ozempic銷售656.53億丹麥克朗，同比增長53%，Wegovy前三季度銷售額高達(dá)217.29億丹麥克朗，同比增加481%，但明顯的是，Ozempic中的銷量不少是被用于減肥需求了。
而在金融市場上，不斷創(chuàng)下新高的銷售額和利潤也讓諾和諾德的股價在今年一路飆升，而司美格魯肽的市場潛力仍在爆發(fā)。如果接下來像中國等更多市場批準(zhǔn)Wegovy減肥藥的上市，或者司美格魯肽的減肥口服藥大面積推廣，那么這意味著更大的市場份額。
而對于諾和諾德來說，從1998年開始全力研發(fā)，到2012年研制出司美格魯肽，再到之后的10年的臨床，制藥，獲批，推廣，從糖尿病治療到減肥藥再到之后潛在的更多細(xì)分領(lǐng)域，諾和諾德抓住了時機，行動夠快，也足夠變通，雖然自己以胰島素起家，但也敏銳地嗅到新技術(shù)的潛力，敢于研發(fā)出顛覆自己的新一代技術(shù)和產(chǎn)品，最終在這一個風(fēng)口成為了暫時的贏家，賺得盆滿缽滿。
但在這個故事的另一面，無論是琵琶魚還是毒蜥蜴，司美格魯肽的發(fā)現(xiàn)和研制過程也展示給我們看一款改變?nèi)祟惖乃幬锼难邪l(fā)有多么曲折以及充滿了偶然性和戲劇性。
自人類發(fā)現(xiàn)GLP-1，已經(jīng)過去了超過40年。其中，即使司美格魯肽只有 31 個氨基酸分子，依舊花費了諾和諾德14年和數(shù)十億美元研發(fā)。那么，藥物研究能否更快一些呢？這輪AI浪潮來臨之際，也有觀點認(rèn)為，AI制藥可以大幅加速這個過程，讓像司美格魯肽這樣影響我們每個人的藥物能更快地誕生和推進(jìn)研發(fā)。
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