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7月末，宜明昂科創(chuàng)始人田文志正在為公司做上市前的準(zhǔn)備，大洋彼岸傳來吉利德停止CD47抗體+阿扎胞苷聯(lián)合治療高危MDS的三期臨床的消息。
自從耗資49億美元收購CD47先驅(qū)Forty Seven后，吉利德成為CD47的風(fēng)向標(biāo)。吉利德的退敗讓“CD47治療藥物扛不過三期”的疑慮甚囂塵上。這對在CD47上重資產(chǎn)投入的宜明昂科來說無疑是個大的黑天鵝。
禍不單行，吉利德發(fā)布公告后，8月，ALX Oncology宣布終止兩項SIRPα-Fc融合蛋白evorpacept管線的臨床研究。
宜明昂科的股東一時間陷入焦慮。今年港股的走勢本就不甚樂觀，如今外部的預(yù)期不及之下，投資人的問詢電話讓田文志應(yīng)接不暇。接待得多了，他索性做了一份分析CD47靶向藥物的PPT，把對于吉利德CD47抗體研發(fā)失敗的分析跟投資人講個明白，還在媒體采訪和朋友圈分享了自己的觀點。
宜明昂科最終頂住了外界的壓力，9月5日，在港交所上市首日收漲4.95%，這在今年超三分之一H股新股首日破發(fā)的情況下實屬難得。
但上市不是biotech的終點，擺在宜明昂科面前的還有臨床三期這一難過的關(guān)。
圍繞CD47這一曾經(jīng)的明星靶點，和宜明昂科同行的國內(nèi)biotech，一只手都數(shù)的過來，比如同樣沒進(jìn)入三期的康方生物，與艾伯維分手的天境生物。目前尚不能明確CD47治療藥物的成敗，海內(nèi)外許多布局CD47研發(fā)的企業(yè)已經(jīng)悄然退場，投資人也避之不及。
依然有很多人對CD47的成藥性深信不疑，只是如今，再沒人敢說“CD47將成為下一個PD-1”。
探索未驗證靶點猶如上了賭局，失敗者愿賭服輸，怯場者自動退出。贏家的出現(xiàn)是整個靶點賽道的幸事。
就像在吉利德、Secura Bio、TG Therapeutics、拜耳研發(fā)的PI3K抑制劑相繼撤銷了相關(guān)適應(yīng)癥的臨床應(yīng)用或上市申請后，諾華Alpelisib成為首款獲批的PI3Ka抑制劑，消散了籠罩PI3Ka的陰霾。
但新藥研發(fā)的“九死一生”如果不經(jīng)歷在自己身上，很難被理解。在現(xiàn)實里大多數(shù)情況是對一個新靶點的賭局很少有一個贏家。大家都在渺茫的希望里仍舊艱難的探索著。
比如，安進(jìn)研發(fā)的sotorasib曾打破KRAS靶點不成藥魔咒，以加速批準(zhǔn)路徑，獲批用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。業(yè)界期待這款藥能夠在美國FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢委員會（ODAC）會議上從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，但最終10:2的投票結(jié)果被否。
但創(chuàng)新藥的開發(fā)對于未知靶點的探索是永遠(yuǎn)不會停下。
“人體有20000-25000個基因，在各種細(xì)胞表面上可成藥的靶點只有4%-6%，（其他靶點的開發(fā)只能用基因治療或者小RNA的手段來實現(xiàn)）全世界的藥物研發(fā)者都扎堆在這里。” 原嘉和生物總裁周新華說。
CD47的治療藥物還看不到結(jié)局。但相比PD-1這種機制簡單、路徑清晰的靶點，CD47從開局就是確定性較低的。
靶向CD47的藥物最終目標(biāo)是要激活巨噬細(xì)胞。想要充分激活巨噬細(xì)胞，不僅要阻斷CD47靶點與對應(yīng)配體SIRPα的相互作用，解除巨噬細(xì)胞的‘別吃我’信號。還要讓IgG1的Fc端與巨噬細(xì)胞膜表面的FcγR受體結(jié)合，給巨噬細(xì)胞提供另一個‘吃我’信號，兩個信號缺一不可。
此外由于靶點特殊性，CD47也在很多正常細(xì)胞中表達(dá)，包括正常紅細(xì)胞、衰老紅細(xì)胞和血小板，只不過表達(dá)的水平相對比腫瘤細(xì)胞要低一些。藥物和紅細(xì)胞的結(jié)合略微強一點，就會出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。
不過，經(jīng)過這么多年在CD47賽道摸爬滾打，藥企在臨床中早期的數(shù)據(jù)里還是看到了一些希望。
現(xiàn)在CD47賽道布局者的難題是，如何在后期臨床里重現(xiàn)小樣本量的“優(yōu)異結(jié)果”。據(jù)統(tǒng)計，從最早的課題評估開始，到進(jìn)入臨床一期的過程中，創(chuàng)新藥的成功率雖然很低，但也仍大概有17%。而從臨床一期到上市階段，創(chuàng)新藥的成功率會減少到7%以下。
周新華在看分子方面有自己的信念、他相信運氣是藥物研發(fā)中重要的部分。“在臨床實驗過程中，當(dāng)藥物分子進(jìn)入人體內(nèi)，包括病人體內(nèi)時, 人類自己并不知道人體組織器官與藥物之間的細(xì)節(jié)反應(yīng)，或者有哪些未知的反應(yīng)。即便產(chǎn)生有效的臨床反應(yīng)，還要有統(tǒng)計學(xué)意義，同時有效劑量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于安全性(毒性)劑量。而且，這個統(tǒng)計學(xué)意義的3期臨床結(jié)果還要戰(zhàn)勝現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，才能獲批上市。做藥需要天時地利人和，天是七，地是二，人是一。”
跟風(fēng)的人或許最依賴運氣，“現(xiàn)在開發(fā)抗體藥的技術(shù)門檻是很低的，無論是單抗、雙抗、多抗，企業(yè)之間在技術(shù)能力上的差距不大。最關(guān)鍵的障礙就在于是否對靶點有深入了解，并在了解的基礎(chǔ)上，規(guī)避風(fēng)險、提高分子的療效。
但如果僅僅是跟風(fēng)，別人失敗，跟風(fēng)的人也就失敗了。”田文志說，“坦率講我沒有拼運氣的想法，但臨床試驗的結(jié)果的確會有運氣的成分。運氣實際上與藥物分子背后的科學(xué)邏輯是相輔相成的。”
田文志與CD47的緣分源于2009年底，斯坦大學(xué)Irving Weissman教授發(fā)表了一篇關(guān)于CD47的文章。“Irving Weissman教授發(fā)現(xiàn)CD47高表達(dá)的癌癥患者生存率很差，CD47低表達(dá)的患者生存率就比較好，揭示了CD47靶點和腫瘤的對應(yīng)關(guān)系，讓我看到CD47開發(fā)為泛癌藥的潛力。”
田文志所在的ImClone公司給他提供了一個不錯的研究機會，“ImClone把研發(fā)部門劃分成幾個研發(fā)小組，每個小組各自通過各種途徑發(fā)現(xiàn)有開發(fā)價值的靶點。我們小組選中了CD47靶點、Flt3靶點等幾個靶點，然后給科學(xué)委員會提交了一份開發(fā)方案。”
通過科學(xué)委員的評估后，田文志開啟了對CD47靶向藥物的研究。“我們做了將近一年的時間，完成臨床前動物體內(nèi)藥效研究以及其他生物學(xué)活性研究等概念驗證。”
只可惜這個管線生不逢時，處于Imclone被禮來并購的過渡期，最終在項目調(diào)整過程中被犧牲掉。
第一批推向臨床的CD47單抗都成了先烈。如arch oncdogy公司的ti-061、新基公司的cc-90002，在臨床I期均由于嚴(yán)重的血液不良反應(yīng)而被迫終止開發(fā)。
最后Irving Weissman教授自己創(chuàng)辦的Forty Seven公司首次打破臨床I期魔咒。在2019年的美國血液學(xué)會（ASH）年會上，F(xiàn)orty Seven宣布其靶向CD47單抗magrolimab，與azacitidine組成的聯(lián)合療法，在治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期試驗中，表現(xiàn)出優(yōu)于azacitidine單藥療法的治療效果。
這個時候，田文志已經(jīng)回國創(chuàng)立宜明昂科，延續(xù)對CD47的研究。Forty seven的成績固然令田文志與有榮焉，但他對抗體路線始終有顧慮。
田文志解釋稱，“為了減少對紅細(xì)胞的毒性，包括吉利德在內(nèi)的抗體藥物都選用FC活性較弱的IgG4抗體，保留相對的安全性，犧牲了部分的療效反應(yīng)。
盡管如此，吉利德CD47抗體藥物還是陷入篩選最高親和力抗體的陷阱。對CD47靶點來說，一旦抗體親和力高，它進(jìn)入人體后，會與外周的正常細(xì)胞結(jié)合、被包裹，以至于沒能進(jìn)入到腫瘤組織里面，形成‘抗原沉默’。為了確保有足夠的抗體量進(jìn)入到腫瘤組織，只有提高劑量，讓藥物越過正常細(xì)胞飽和以后，把剩余的量進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞中。”
周新華認(rèn)為劑量是CD47藥物決勝的關(guān)鍵，高劑量的CD47治療藥物，抗體也好、融合蛋白也好，都不宜樂觀。在某些臨床方案中，給藥劑量已經(jīng)超過60mg/kg，如果患者體重70kg，打進(jìn)身體的藥物超過4.2g。
“這么一來就產(chǎn)生一個不可逾越的障礙，毒性太大了。”田文志說。
吉利德magrolimab的絕招是采用預(yù)激給藥策略，即首先采用低劑量的啟動劑量來清除衰老的紅細(xì)胞，并刺激網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟分化產(chǎn)生新的紅細(xì)胞，這些紅細(xì)胞在之后較高的維持劑量下不易被藥物殺傷，所以能夠減輕貧血副作用。顯然這不是一個好的策略，周新華認(rèn)為。
血液毒性問題沒有得到完全解決。特別是進(jìn)入臨床三期，入組患者增多后，預(yù)激給藥策略的執(zhí)行越來越難。
抗體路線還有后繼者，天境生物和康方生物都宣稱其CD47單抗通過獨特設(shè)計降低了與紅細(xì)胞的親和力。
宜明昂科選擇融合蛋白路線，田文志相信其CD47單靶點分子IMM01能夠避開上述一些問題。“IMM01經(jīng)過基因工程改造，親和力適中，避免和紅細(xì)胞的結(jié)合。有了這個前提，IMM01可以選擇IgG1-Fc，充分激活巨噬細(xì)胞的“別吃我”和“吃我”信號。這種情況下將臨床用藥劑量降至2mg/kg，顯著低于Magrolimab的劑量（1mg/kg+30mg/kg）。”
10月初，同樣走融合蛋白路線的ALX Oncology帶來了久違的好消息，其CD47抑制劑（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）與曲妥珠單抗、CYRAMZA®（Ramucirumab）和紫杉醇聯(lián)合治療HER2-陽性胃/胃食管交界處癌癥患者的二期臨床取得積極數(shù)據(jù)，并引發(fā)股價暴漲56%。
現(xiàn)在對于兩種路線的討論依然沒有定論，融合蛋白路線至少得到比之前更多的期待。6年前，宜明昂科在融資的時候，向投資人講過自己對兩種路線的看法。鑒于吉利德選擇了抗體路線，田文志的分析沒有人愿意聽，他自嘲道“當(dāng)時我們?nèi)宋⒀暂p”。
這一批CD47拓荒者開啟壯烈的最后一搏。
吉利德還剩下一項CD47抗體聯(lián)合Venetoclax和阿扎胞苷治療Unfit AML的三期臨床（ENHANCE-3）。輝瑞收購Trillium后，默默推進(jìn)CD47抗體抑制劑TTI-622的臨床，目前也處于臨床后期階段。
相比MNC，以CD47為核心管線的國內(nèi)biotech壓力可能更大一些。
國內(nèi)Biotech天境生物走完了與巨頭合作又分手的流程，接下來要自己把剩下的三期走完。宜明昂科圍繞CD47重資產(chǎn)布局眾多管線，包括融合蛋白和多款雙抗。由于臨床進(jìn)度稍慢，沒趕上MNC對CD47最熱情的時候，始終單打獨斗。如今領(lǐng)頭羊研發(fā)不利，反過來又影響合作伙伴、員工對宜明昂科的信心。
“宜明昂科的臨床團(tuán)隊倒是還蠻自信，因為他們在臨床一線接觸病人，對藥物的臨床表現(xiàn)有直觀的了解。其他部門確實是很擔(dān)心，畢竟宜明昂科重資產(chǎn)開發(fā)一系列CD47靶向藥物。我會反復(fù)開會講解，其他藥物研發(fā)終止的原因，我們有什么不一樣，讓他們放心。”田文志說。
除了安撫，田文志覺得只有通過越來越多的臨床數(shù)據(jù)證明自己，“我一直堅信到某一天某個節(jié)點可以達(dá)成重大的交易合作”。
投資人需要看到更確定的東西。
為了對沖風(fēng)險，宜明昂科設(shè)計了一個靶向PD-L1和VEGF的雙特異性抗體藥物（IMM2510）。“PD-L1和VEGF兩個靶點都有抗體藥獲批上市，兩個靶點抗體藥聯(lián)用針對晚期肝癌一線治療也已經(jīng)獲批。我們設(shè)計的PD-L1和VEGF雙靶點分子可以說沒有任何風(fēng)險，IMM2510已經(jīng)完成了一期患者入組。”
宜明昂科實際上還儲備了很多臨床前管線，同時布局CD24作為下一個重點開發(fā)的靶點。這些儲備是后路，也是底氣。
現(xiàn)在還沒到為CD47下判決的時候。某CD47靶點研發(fā)企業(yè)的資深BD覺得悲觀者的觀點是沒有價值的，“悲觀者一定正確，跳過未驗證靶點一定是對的，但也會失去成為1%的成功者的機會。研發(fā)者要有100%的信心，用專業(yè)能力把1%的可能性提高到50%。”
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CD47靶點的發(fā)展前景仍存在不確定性，需要更多數(shù)據(jù)和觀察來確定其成藥性和商業(yè)價值
盡管仍有許多人對該靶點的成藥性深信不疑，但如今已無人敢斷言“CD47將成為下一個PD-1”