圖片來源@視覺中國
鈦媒體注：本文來源于微信公眾號深藍觀（ID:mic-sh366），作者 | 李昀，編輯 | 高翼，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
這一年來，投資人王平（化名）明顯感到，GLP-1賽道就像是被人按下了加速鍵，讓局內(nèi)人、局外人都感到有些無所適從。
上半年，GLP-1營收規(guī)模達到161億美元，全年預(yù)計超過350億美元，圍繞治療周期、靶點、用藥方式所開發(fā)出來的新產(chǎn)品層出不窮——而這一切的喧囂，即使不是完全但至少也有八九成是靠諾和諾德和禮來這兩家公司攪動起來的。
“諾和諾德和禮來這兩家公司的競爭像是高手過招，為了超越對方，就必須變得更強或者出奇制勝。這樣一來一回，拉高了整個行業(yè)的平均值。但一般的公司可能最后就是看了個熱鬧。“王平說。
去年5月，禮來雙靶點（GLP-1R/GIPR）替爾泊肽在美獲批上市，一年以來的市場爬升速度令人震驚，預(yù)期全年銷售可以達到40億美金。而諾和諾德的司美格魯肽在推出了口服制劑以后，銷售空間又上了一個新的臺階，接下來又要向NASH和阿爾茲海默癥進發(fā)。
兩家公司各有特色，這也使得這場比賽格外緊張而漫長。“禮來畢竟是市值第一的大藥企，因此更有系統(tǒng)性。而諾和諾德近幾年發(fā)展速度很快，公司也很懂市場，知道怎么把一款藥做好、賣好。”
縱觀兩家公司的發(fā)展史，也可以看到藥企面對同一片市場普遍選擇的兩種路線：一種是從研發(fā)出發(fā)，另一種則更偏市場導(dǎo)向。但這兩種路線并不是相互對立的——高效研發(fā)可以打破某一單品對市場的壟斷；而完全的市場轉(zhuǎn)化，也可以最好地發(fā)揮新一代產(chǎn)品的價值。但終究離不開的一點就是，不斷在患者的需求上做文章。
在競爭的表象之下，是兩家公司彼此成就的故事。
這兩家做糖尿病起家的公司，都有著悠久的歷史。唯一不同的是：禮來是家族企業(yè)出身，而諾和諾德帶有實驗室基因。在上世紀前半期，他們分別占據(jù)著北美和歐洲兩大市場。
而他們的第一次碰撞，發(fā)生在胰島素上。
那個時代的胰島素，主要的來源是動物胰臟提取物，而提純工藝就成為了產(chǎn)品之間的分水嶺。80年代，禮來胰島素中所含的污染物量低至10ppm，是三十年前的千分之一，也是當時行業(yè)內(nèi)的Top1。
直到1986年，這種優(yōu)勢被諾和諾德公司發(fā)明的胰島素注射筆打破。比起傳統(tǒng)注射器，胰島素筆更方便使用、注射感弱，增強了患者的依從性。僅僅靠著這種包裝設(shè)計，諾和諾德拿走了全球糖尿病市場份額的54.4%。這也是諾和諾德第一次體現(xiàn)出其“洞察市場”的特性。
退居到第二的禮來開始在新一代的胰島素產(chǎn)品上大花心思，一路領(lǐng)跑二代、三代胰島素。靠著每一代新產(chǎn)品的逐步累積，到了2000年，禮來的胰島素產(chǎn)品收入增加至15億美元，占領(lǐng)市場份額38%。
進入新世紀后，降糖藥迎來GLP-1時代。2005年，禮來推出了全球首個GLP-1類似物藥物艾塞那肽（后經(jīng)BMS，再至阿斯利康），但這是一款短效降糖藥，需要每日給藥兩次。GLP-1比胰島素的研發(fā)壁壘更高，諾和諾德要想追上，不能再靠胰島素筆那樣的巧思。
對于GLP-1而言，直接關(guān)系到患者用藥體驗的，是藥物的半衰期。為此，兩家公司產(chǎn)生了為期十年的競賽。
艾塞那肽上市以后，諾和諾德就一直將研發(fā)重心放在了開發(fā)出一種能夠?qū)崿F(xiàn)每天一次給藥的GLP-1類似物。終于在2009年，利拉魯肽橫空出世，成為第一款一天一次給藥的GLP-1注射液。“這個時候艾塞那肽是FIC，而利拉魯肽是me-better，給藥時間延長了一些，但還沒有特別顯著，遠遠沒達到BIC的程度。”王平說。
但不管是當時還是現(xiàn)在，多邁出一小步的利拉魯肽都取得了巨大的市場成功。“賣得好到什么程度呢？當時他們的大區(qū)都在開玩笑，說想辭職去做廠家了。”一名三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科的醫(yī)生劉虹（化名）說。
然而，兩家公司都心知肚明：只要一款領(lǐng)域內(nèi)絕對的BIC還未現(xiàn)身，比賽就只是到了中場。
終于，屬于禮來的重大突破也來了——公司產(chǎn)品度拉糖肽在與利拉魯肽的頭對頭試驗中，取得了“非劣”的結(jié)果，重點是：給藥周期被延長到每周一次。2014年，該藥獲得FDA批準，用于2型糖尿病患者。
本來到了這個節(jié)點，比賽結(jié)果已成定局。綜合降糖效果、心血管獲益、和使用便捷性，度拉糖肽都堪稱同類中的BIC。后來者想要超越也很難。“GLP-1受體激動劑的機制，決定了它的效果比較有限，其實也就到此為止了。”劉虹說。
禮來的度拉糖肽上市之后，市場份額擴張迅速，在2018年達到了32億美元的銷售額，最終在2019年銷售額超過利拉魯肽登上冠軍寶座。
然而，勝利實在短暫——此時諾和諾德已經(jīng)成功地在利拉魯肽基礎(chǔ)上推出了重磅產(chǎn)品：司美格魯肽，成為了迄今最成功的長效GLP-1產(chǎn)品，其中一個很重要的原因正是踩準了減重的適應(yīng)癥。
可以說，如果沒有減重適應(yīng)癥，司美格魯肽絕對不會贏得這么輕松。
司美格魯肽在和度拉糖肽的頭對頭實驗中略占優(yōu)勢，但像劉虹這樣的醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗，認為“兩款藥并無太顯著優(yōu)劣”。司美火速登上藥王位置的主要有兩點比較“討巧”：其一是減肥適應(yīng)癥，其二是它是全球首個獲批的口服GLP-1藥物。
在司美格魯肽之前，目前，全球已獲批4種減肥藥物，分別為奧利司他、芬特明/托吡酯、安非他酮/納曲酮、和利拉魯肽。其中，只有奧利司他在中國獲得了減重的適應(yīng)癥。
跟這些藥相比，司美格魯肽的減重臨床數(shù)據(jù)亮眼。“除了多靶點以外，效果好的主要原因是抑制食欲效果很強，人吃不下飯肯定就會瘦。還有一些人打了吐，這種不瘦才怪。“劉虹說。
而口服藥開始放量后，司美格魯肽又開始逐步取代二甲雙胍，進一步搶占市場份額。
可以說，正是因為司美格魯肽具備度拉糖肽所沒有的減重效果，才會破出降糖范疇成為藥王。
一份減肥藥GLP-1市場銷售專家交流紀要顯示，司美格魯肽的使用者中，減重患者占了60%的比例，反而超過了糖尿病患者。“因為市場上降糖藥選擇太多，彼此差異不大，司美格魯肽并沒有像在減重領(lǐng)域表現(xiàn)得那么突出。”王平說。
以馬斯克為代表的一眾歐美名人的“帶貨”，更是為司美格魯肽的減重宣傳添了一把火。劉虹回憶，當時諾和諾德并沒有太用力地在院內(nèi)推廣這款產(chǎn)品。“產(chǎn)品自己先熱起來了，公司的人甚至連貨都拿不到。”
然而一向深諳市場心態(tài)的諾和諾德，也決定順勢利用這種輿論優(yōu)勢。
劉虹記得，差不多一年前左右，司美格魯肽開始在國內(nèi)火起來。在產(chǎn)能有限的情況下，諾和諾德選擇只供貨為數(shù)不多的幾家醫(yī)院，連她所供職的上海市某知名大三甲都不在名單之內(nèi)。但奇怪的是，在一些線上藥房和外部渠道上卻出現(xiàn)了很多貨源。
“當時小筆在醫(yī)院才賣400多，但是京東上面可以賣到800多；大筆我們賣800多，院外可以翻倍。我當時就跟他們大區(qū)說，你們公司實在太能算了，知道怎么分配貨源最掙錢。”
在劉虹看來，也許這并不是諾和諾德有意為之的饑餓營銷，但醫(yī)院端的缺貨絕對加重了患者們的用藥渴望，“人們總覺得貨越少，藥越好。” 除了減重患者使用外，司美格魯肽一度成為了硬通貨，“不少人拿來送禮”。
而在這種形勢下，諾和諾德的老對手禮來選擇繼續(xù)在研發(fā)上行進，而不在一時一地的市場鏖斗中戀戰(zhàn)。但是，從另一個角度來看，這種以退為進也幾乎是放棄了度拉糖肽，把好不容易打下的陣地拱手讓人。
2022年，禮來推出了全球首款GLP-1/GIP雙激動劑替爾泊肽。劉虹說，替爾泊肽上市后，禮來就放棄了度拉糖肽的院內(nèi)推廣。“禮來覺得度拉糖肽銷售額度達不到預(yù)期，就及時止損了。公司的銷售團隊整體比較佛系，代表也幾乎沒太多指標。于是當放則放了。”
不過這一次，新產(chǎn)品替爾泊肽吸取了當年度拉糖肽沒做減重適應(yīng)癥的教訓(xùn)，將頭對頭試驗的重心放在了減重領(lǐng)域。
根據(jù)目前的實驗結(jié)果，替爾泊肽在16周內(nèi)可以實現(xiàn)平均減重11.3~15.7%，最大減重接近30斤，而司美格魯肽的最大減重只有16斤。“很多企業(yè)因為這么好的數(shù)據(jù)，開始緊急布局雙激動劑，將來會對司美造成很大沖擊。”王平說。
同時，替爾泊肽還具有一個優(yōu)勢：生產(chǎn)采用化學(xué)合成法，比起司美格魯肽發(fā)酵+固相合成方式要容易得多，對于窗口期很短的GLP-1藥物來說，能夠快速釋放產(chǎn)能、把握黃金銷售周期是促進良性“研發(fā)-營收”循環(huán)的關(guān)鍵。
司美格魯肽將GLP-1帶入全世界的視線范圍，但減肥適應(yīng)癥的紅利增長并不是沒有邊界。
由于產(chǎn)能緊張和銷量爆發(fā)之間的矛盾，GLP-1的減重患者對糖尿病患者產(chǎn)生了擠出效應(yīng)，造成了影響不小的公共衛(wèi)生危機。對此，諾和諾德表示，“為了避免刺激對這種藥物的進一步需求”，已經(jīng)暫停了全球市場大部分的司美格魯肽減重版本的營銷工作，要求所有內(nèi)部員工不得轉(zhuǎn)發(fā)相關(guān)信息，盡量避免超適應(yīng)癥的使用。
這對于正處于市場拓展期的減肥藥而言，無異于自捆雙臂。從更長期的角度來看，對藥品持續(xù)增長的需求，也將挑戰(zhàn)國民保險承擔(dān)能力的上限。
“GLP-1減肥藥能成為藥王，很大一部分原因就是可以自由定價。”王平說，“但這也是一把雙刃劍，本身GLP-1就需要長期使用，停用后很容易反彈，所以很多有肥胖癥的人根本沒法負擔(dān)治療費用。這就需要政府的干預(yù)。”
諾和諾德、禮來曾經(jīng)為了能讓GLP-1進入Medicare費盡心機，禮來甚至專門聘請公司，為其委以厚望的減重產(chǎn)品替爾泊肽進行游說，但效果不甚理想。根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一份研究，如果10%的參保肥胖癥患者被開具司美格魯肽，那么每年將多出260億美元的衛(wèi)生支出——這不是一個美國醫(yī)?？梢猿惺艿呢摀?dān)。
但政府不可能置之不理，要知道，這個國家成年人肥胖患病率高達42.4%。一個可能預(yù)料到的未來是：GLP-1減肥藥可能會先降價，再進醫(yī)保。
根據(jù)《通脹削減法案》，如果GLP-1最終被添加到談判藥物清單中，那么以司美格魯肽為例：2017年獲批上市，這意味著2027年將迎來第一輪的價格談判。
減肥適應(yīng)癥的紅利期一眼就能看到頭。因此未來，諾和諾德與禮來GLP-1的競爭，將集中在其它適應(yīng)癥的擴展上。
諾和諾德的適應(yīng)癥擴展圍繞司美格魯肽伸向了四面八方。就在本月10日，諾和諾德宣布，司美格魯肽治療2型糖尿病患者腎衰竭和慢性腎病的三期臨床試驗，因為中期分析顯示該試驗取得成功而提前近一年停止。
諾和諾德將大部分的金錢和人力都花在了超大適應(yīng)癥上，其中就包含了NASH、阿爾茲海默和心腦血管疾病。這也讓公司走在最前列：目前，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結(jié)果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在針對阿爾茲海默癥的臨床中，服用過司美格魯肽后的樣本，癡呆的發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低了53%。
短期來看，盡管有替爾泊肽虎視眈眈，但諾和諾德還沒有錨定下一款重磅產(chǎn)品，而是選擇繼續(xù)讓司美格魯肽發(fā)揮剩余價值。另一方面，公司將GLP-1的多靶點探索留給了收購業(yè)務(wù)。
比如今年8月，諾和諾德收購的加拿大公司Inversago pharma，獲得其核心管線CB1r反向激動劑INV-202；20天后，諾和諾德又收購了Embark Biotech，拿到了靶向速激神經(jīng)肽受體2產(chǎn)品（NK2R）。
由此可見，諾和諾德目前的策略是：縱向上，將主要的內(nèi)部研發(fā)力量用在核心產(chǎn)品司美格魯肽的多適應(yīng)癥臨床和申報上，可謂物盡其用；橫向上，用收購的方式鋪開靶點，保持研發(fā)的寬度和廣度。
禮來的路數(shù)則有些不一樣。
諾和諾德為司美格魯肽擱置了雙重和三重靶點的研究，而禮來則將下一個增長點押注在GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑瑞他魯肽上。從目前的臨床數(shù)據(jù)來看，其減重和降糖效果均優(yōu)于替爾泊肽——當諾和諾德挖掘適應(yīng)癥潛能時，禮來則著重于將核心適應(yīng)癥的治療效果精益求精。
按照這樣子發(fā)展，未來在GLP-1賽道上，最有可能產(chǎn)生的結(jié)果是：諾和諾德將因為其對于適應(yīng)癥的窮極而誕生諸多FIC產(chǎn)品，而善于技術(shù)思路創(chuàng)新的禮來將不斷帶來me better或是BIC——就在這種輪回般的競爭中，兩家企業(yè)將把一個領(lǐng)域的光譜漸漸填滿。
參考資料
快報
根據(jù)《網(wǎng)絡(luò)安全法》實名制要求，請綁定手機號后發(fā)表評論
這兩種路線并不是相互對立的，而是相輔相成的關(guān)系
在醫(yī)藥行業(yè)中，患者的需求是第一位的，而滿足這些需求也是藥企最重要的任務(wù)之一
兩家公司的競爭不僅體現(xiàn)在銷售業(yè)績上，還體現(xiàn)在研發(fā)、市場策略等方面
禮來和諾和諾德在GLP-1賽道上的競爭確實非常激烈，這也推動了整個行業(yè)的發(fā)展