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一周前，國際大藥企默沙東和國外Biotech的一場合作，卻引起了國內(nèi)一家上市公司的股價起伏和國內(nèi)制藥圈的一個討論熱潮。
19日，默沙東和ADC巨頭第一三共首付款高達40億美金（總額達220億美金）的合作——真金白銀先拿出40億美金，這樣的首付款在全球的交易中也算首屈一指。不久之前，科倫博泰和默沙東的同類合作，曾創(chuàng)下的中國License-out金額最高的交易（總額93億美金）,首付款只有1.75億。相比之下，有些相形見拙。
合作消息發(fā)布的第二天，科倫博泰大跌7.23%，市場猜測默沙東是否會調(diào)整和科倫博泰的合作，畢竟已經(jīng)高價合作了同類的管線?？苽惒┨╇S后緊急停盤，一個周末過去了，10月23日，科倫藥業(yè)公告稱（港股因為重陽節(jié)休市），其子公司科倫博泰收到默沙東通知，稱將終止兩款尚未進入臨床ADC的合作及后續(xù)開發(fā)。
但這次的退回風(fēng)波沒有涉及臨床中管線的情況，對科倫博泰的挫敗沒有當初市場反應(yīng)的那么大?？苽惒┨┑墓媸?3日發(fā)布的，港股第二天開盤，盡管有一個將近15%的下探，但最終股價還是拉回來了，收盤僅下跌0.69%。
自2022年5月，雙方首次達成合作協(xié)議算起，科倫博泰向默沙東授出9款A(yù)DC資產(chǎn)，臨床中的SKB264（Trop-2 ADC）、SKB315（Claudin18.2 ADC）以及7款臨床前候選藥物。目前，7個臨床前候選藥物中只有SKB410（Nectin-4 ADC）進入臨床I期，除去退回的兩個，剩下四個的命運還不得而知。
然而，由于最近頻發(fā)的biotech退貨風(fēng)波，這次事件也不由得掛上了一絲悲壯色彩。人們也不得不多想一層：這一屆MNC到底是怎么想的？
在ADC這樣的領(lǐng)域，競爭條件幾乎每天都在發(fā)生變化。不管是MNC還是Biotech，都必須接受打亂和重組的風(fēng)險。在這種前提下，默沙東掃貨和退貨的行為就更好理解了：用比較低的價格在世界范圍內(nèi)買上一手看牌權(quán)，用最低的成本去試藥物發(fā)現(xiàn)階段中的錯。
大廠找biotech買東西，本身是一種平攤藥物開發(fā)風(fēng)險、提高研發(fā)效率的方式。但美國高醫(yī)療GDP占比（17%）滋養(yǎng)下的大藥企，借助中國（7%）的biotech完成這個過程，無疑是MNC風(fēng)險進一步最小化的表現(xiàn)。
盡管新藥開發(fā)不確定性高，但這不意味著沒有最近頻發(fā)的退貨全部是偶然。
在科倫這件事上，我們也能窺到一些痼疾的影子：一些中國biotech和MNC在數(shù)據(jù)和操作上的信任感始終沒建立起來；冷門和新興靶點的研發(fā)速度成問題；商業(yè)化模式嚴重依賴某一家MNC。
在問為什么受傷的總是中國biotech之前，也許要思考的應(yīng)該是如何變得更強壯。
就在上周，默沙東宣布向第一三共支付55億美元，用于共同開發(fā)3種ADC藥物。此外，根據(jù)未來的銷售里程碑，默沙東還將額外支付最多165億美元的費用，即每種產(chǎn)品55億美元——這也是默沙東已公開的規(guī)模最大的交易之一。
和第一三共達成三款A(yù)DC全球開發(fā)與商業(yè)化協(xié)議后，默沙東迅速退回科倫博泰一項臨床前ADC資產(chǎn)的獨家許可，不行使另一項臨床前ADC資產(chǎn)的獨家選擇權(quán)。距離默沙東引進這兩個臨床前ADC資產(chǎn)，不過10個月。
但事實上，臨床前的合作權(quán)益本來不確定性就很大。
“對于MNC來講，它的最大目的在于臨床和商業(yè)化，而不是尋找早期研發(fā)機會。默沙東的K藥一旦專利失效，就要面臨生物類似藥的競爭，新管線需要迅速補位，才能完成滾動式的發(fā)展。引進臨床前分子距離上市太遠，成功率未知，就沒有確定性。大公司要的是確定性。”一位從事ADC藥物研發(fā)的資深業(yè)內(nèi)人士江海（化名）坦陳。
在只能看到早期項目時，花幾千萬美金插個旗子對MNC來說無所謂。一旦發(fā)現(xiàn)后期項目，他們會毫不猶豫高價引進這些項目，因為臨床后期項目商業(yè)化的轉(zhuǎn)化來看是很劃算的。
據(jù)悉，默沙東和第一三共的合作靶點存在重合，第一三共管線未來3-4年可能進入到商業(yè)化。不只是默沙東，換做其他MNC也會這么做。
一些BD從業(yè)人士也覺得正常，“這種多個項目的合作是動態(tài)的。即使一個公司自己內(nèi)部的研發(fā)項目，一般也要定期評估，根據(jù)進展情況，還有市場的變化做相應(yīng)調(diào)整。”
正常情況下，科倫博泰應(yīng)該做好了臨床前項目出現(xiàn)變動的準備。科倫博泰目前在公告里并沒有提及對于退回的兩款臨床前管線未來有什么計劃。
人們更多顧慮其他管線還會不會被退貨，畢竟目前MNC也在精簡管線，幾項跨國公司與中國藥企的授權(quán)合作都發(fā)生了退貨的情況。
江海說，我倒是覺得國內(nèi)對授權(quán)終止的解讀過頭一些，我們剛出海不久，遇到點碰撞，就覺得船要沉了。對于一個老航海家來講，被退貨是很正常的。與是不是中國藥企無關(guān)，藥物研發(fā)的失敗本身就是很正常的。
回到當初兩家公司的合作，科倫博泰和默沙東的合作在2022年轟動一時，原因在于默沙東三度牽手科倫博泰，引進多達9項ADC的授權(quán)?？苽惒┨┥鲜星叭谫Y，默沙東還認購1億美元，拿到科倫博泰6.95%的股權(quán)?？梢哉f沒有默沙東的認可，科倫博泰的上市不會如此順利。其合作內(nèi)容之多、授權(quán)方的受益程度在一眾授權(quán)交易里很突出。
然而這對默沙東來說是家常便飯。
默沙東為了開發(fā)K藥與ADC聯(lián)用的方案，早已習(xí)慣了在ADC領(lǐng)域四處插旗。2020年9月，默沙東引進Seagen的LIV-1 ADC新藥Ladiratuzumab Vedotin，對Seagen進行10億美元的股權(quán)投資。2020年11月，默沙東以28億美元收購VelosBio，拿下ROR1 ADC。
科倫博泰是默沙東ADC合作方里唯一的中國企業(yè)。江海表示，老外對中國biotech或多或少有點懷疑，沒有建立起信任感，有合作意愿，但不是非你不可。
雙方的結(jié)緣要追溯到很多年前的一場海外會議上，默沙東方當時表示“不會看臨床前的項目”。于是，直到SKB264、SKB315臨床有效性數(shù)據(jù)讀出，雙方才正式坐下來談合作。
2020年底市場就有傳言科倫博泰和默沙東在進行ADC的項目談判，但還沒有完成最終的談判，薛彤彤、肖亮、蔡家強核心研發(fā)人員離開科倫博泰。
科倫藥業(yè)從2012年開始布局創(chuàng)新藥研發(fā)，科倫博泰是2016年成立，長達11年內(nèi)沒有一款創(chuàng)新藥商業(yè)化一直是科倫的心病。默沙東的青睞無疑是一個轉(zhuǎn)折點，在如此關(guān)鍵的時刻出現(xiàn)高層人事動蕩，對合作十分不利。
核心人員離開后，無論是技術(shù)層面還是商務(wù)層面，一時沒有人能夠跟默沙東對話。加之雙方是初次合作，默沙東用了很多時間才完成最終的合作交易。
合作進程被拖沓，讓處于弱勢的授權(quán)方更弱勢。默沙東付給科倫的首付款也是偏低的，SKB264首付款4700萬美元，SKB315是3500萬美元，7款臨床前ADC品種首付款一共1.75億美元，平均下來每個也就才2500美元。
“理論上講，處于臨床階段的類似管線至少也要接近1億美元首付款，7款臨床前項目也要四五個億美金才合理。”江海說。
默沙東入股科倫博泰也是一個好生意，在估值低點認股一億美金就成為第二大股東，科倫博泰上市之后，前面花的錢多少回籠一些。名利雙收，對默沙東來講是很劃算的事情。
反到與第一三共的授權(quán)合作，需要默沙東下更大的決心。付給科倫博泰的首付款一共才2.57億美元，付給第一三共的首付款多達40億美元，代價還是很大的。
但是，在公司IPO期間，偏低的合作款并沒有引起市場的重視。人們更多地把眼光放在了合作項目的數(shù)量，將其看成是中國ADC出海的一個充滿希望的信號。當時間的軸線被拉長，人們才真正理解了：MNC掃貨并不是蓋章頒獎；本質(zhì)而言，他們只是在籌集籌碼。而籌碼，總歸是拿來博弈的。
對于像默沙東一樣的MCN和科倫博泰這樣的Biotech來說，退貨造成的影響是不對等的。對于默沙東來說，合作終止只是消耗了一些時間成本和經(jīng)濟成本；而對于科倫博泰來說，可能存在更持久、隱形的影響。
一名投資人認為，科倫可能輸在了研發(fā)速度上。
在上周五第一三共和默沙東的交易電話會上，第一三共方把自己的三款新授權(quán)的ADC產(chǎn)品定位為“潛在first in class”，相較于還處于臨床前的同靶點科倫產(chǎn)品，第一三共的這三款藥分別處于臨床一期、二期和三期。
“中國的ADC競爭往往集中在比較成熟的靶點上，比如科倫和默沙東最重要的合作還是在Trop-2和Claudin18.2上。但是在一些創(chuàng)新靶點上實力并不是很強，或者說還沒有看到實際的戰(zhàn)績。這次的結(jié)果也是這種差距的體現(xiàn)。”上述投資人說。
雖然被退貨的產(chǎn)品并非科倫核心管線，但是在一些投資人看來，“后續(xù)再想賣出去就比較難”，以默沙東為代表的MCN不會降低自己的標準。未來，科倫的這兩款藥要想殺出重圍只能靠做出best in class，畢竟對于ADC而言BIC比FIC的意義更大。DS-8201就是一個活生生的例子。
現(xiàn)在ADC的臨床開發(fā)思路一般都走聯(lián)用路線，科倫沒有自己的可聯(lián)用產(chǎn)品，要殺出重圍只能繼續(xù)尋找合作。否則寄希望于自己的單藥去和現(xiàn)有的一線療法做出優(yōu)效，這對于冷門靶點ADC來說絕非易事，除非在技術(shù)平臺和設(shè)計思路上有絕對的獨到之處。
如果把坐標放到全球市場，科倫作為一家仿轉(zhuǎn)創(chuàng)企業(yè)，在這些方面的優(yōu)勢并不明顯。上述投資人認為，科倫當時選擇ADC這個賽道，市場猜測一部分原因是因為PD-1和PD-L1的紅利期見底，因此公司選擇開辟藍海。
因此，如果說讓科倫做出冷門靶點的BIC有些不切實際，那其實留給這家公司的選擇幾乎只有在成熟靶點里“卷贏”別人。
今年8月，科倫的Trop2靶向ADC產(chǎn)品SKB264治療三陰性乳腺癌的三期臨床試驗宣布達成主要終點 ，這也是科倫ADC進度最快的一條管線。但該藥依然存在不確定性，首先是Trop2靶點的在研藥物多大60-70款，其次是針對相同適應(yīng)癥的吉利德產(chǎn)品Trodelvy早在三年前就已經(jīng)在美國上市，并和默沙東達成了聯(lián)合用藥的臨床合作。
針對三陰性乳腺癌患者，除了同靶點的Trodelvy以外，HER2的絕對強者DS8201，Seagen的LIV-1靶點產(chǎn)品ladiratuzumab vedotin（lv）等ADC產(chǎn)品都有覆蓋?？梢哉f，這條路上根本不缺研發(fā)力量。Seagen也在近期表示，因為新療法的誕生，標準正在變得越來越高，lv可能不夠競爭力，因此選擇中止繼續(xù)研發(fā)的計劃。
要知道，這款藥曾經(jīng)拿到了默沙東6億美金的首付款，10億美金的投資款，最高26億美金的里程碑款。
像Seagen一樣當斷則斷的魄力，也許正是科倫應(yīng)該學(xué)習(xí)的。上述投資人認為，像SKB264這樣一款藥物去治療三陰性乳腺癌，幾乎可以想見在海外市場的空間有限。“在這種情況下，即使臨床做完了，可能意義不大。其實做臨床的時候，就應(yīng)該想想下一步，適當?shù)刈鰷p法。”
從這個意義上來說，對于像科倫一樣的Biotech而言，被退貨其實并不可怕，可怕的是不知道下一步在哪里的迷失。
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