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日前，2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布，授予了卡塔林·卡里科（Katalin Karikó ）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman），因為他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，使得開發(fā)有效的抗新型冠狀病毒mRNA疫苗成為可能。
（圖源：nobelprize.org）
據(jù)諾獎官網(wǎng)介紹，卡里科和魏斯曼的發(fā)現(xiàn)對于COVID-19大流行期間研發(fā)有效的mRNA疫苗至關重要。兩位獲獎者將共享1100萬瑞典克朗的諾獎獎金。
mRNA（信使核糖核酸）從發(fā)現(xiàn)到作為商品首次上市大概經(jīng)歷了60年時間。
早在上個世紀60年代，mRNA就被首次成功提取。mRNA由DNA模板轉(zhuǎn)錄而來，攜帶著遺傳信息，是蛋白質(zhì)產(chǎn)生的模板。
隨著體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)在80年代被提出，mRNA技術(shù)一度被寄厚望于疫苗和治療目的。
但是，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA在臨床應用上有兩大關鍵障礙：一是不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復雜的載體脂質(zhì)系統(tǒng)來封裝mRNA；二是體外產(chǎn)生的mRNA在到達靶細胞之前就會被人體防御系統(tǒng)破壞，甚至會引起嚴重的人體免疫反應，最終導致死亡。
受限于彼時科學界認知，關于mRNA技術(shù)的應用轉(zhuǎn)化遇冷，學者們也放棄mRNA技術(shù)，將其稱作“科學上的一潭死水”。
直到2009年之后，mRNA技術(shù)的應用研究才進入了高歌猛進的階段，因為前述兩大臨床障礙得到解決。
在mRNA被學界放棄之后，卡里科堅持展開對mRNA的研究，她在1998年遇到了魏斯曼，二人成為科研伙伴，探索mRNA技術(shù)的發(fā)展與應用。
2005年，mRNA研究跨過了第一座技術(shù)關卡?？ɡ锟坪臀核孤黄蒲芯科款i，找到了解決人體免疫反應的辦法。
二人發(fā)表論文指出，重新編排mRNA的一個核苷酸——尿苷——的化學鍵 ，就能創(chuàng)造出一種名為假尿苷的類似物，通過這種化學修飾的方法，可以使得合成mRNA躲避人體細胞的內(nèi)的免疫檢測。同時，因為被細胞防御機制破壞的mRNA數(shù)目大大減少，蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加了近1000倍。堿基修飾可以同時降低炎癥反應和增加蛋白質(zhì)合成。
2009年，包裝技術(shù)實現(xiàn)突破，納米脂質(zhì)（ LNP）遞送系統(tǒng)首次申請專利。將mRNA包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，就可以保護它們免于被血液中的RNA酶分解，并將它們遞送至細胞內(nèi)。
2020年之前，不少mRNA療法已在試驗推進中，主要聚焦于癌癥治療領域，尚未被批準用于人類。
新冠大流行開始之后，mRNA技術(shù)迅速進入商業(yè)化階段。2020年，輝瑞（PFE.US）與BioNTech（BNTX.US）聯(lián)合研發(fā)的新冠mRNA疫苗BNT162b2、Moderna（MRNA.US）研發(fā)的新冠疫苗mRNA-1273獲得FDA全面批準。
mRNA疫苗的核心原理是將編碼抗原的mRNA通過不同的遞送方式遞送到人體細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)翻譯后產(chǎn)生相應的抗原蛋白，從而有效激起細胞免疫和體液免疫。
相較于傳統(tǒng)疫苗一年或更長的研發(fā)時間，mRNA疫苗研發(fā)周期更短，僅需在成熟技術(shù)平臺上更換抗原序列。
以新冠mRNA疫苗為例，根據(jù)Moderna官網(wǎng)信息，從疫苗序列選擇設計完成到首次人體給藥，總共僅耗時63天。尤其在應對病毒變異時，mRNA疫苗優(yōu)勢突出，4-6 周可實現(xiàn)更新?lián)Q代。
值得注意的是，專注于mRNA技術(shù)的德國生物技術(shù)公司BioNTech在2008年成立。卡里科作為本次諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲獎人之一，于2013年被BioNTech聘任為高級副總裁，監(jiān)督mRNA研究。
另外，在2010年，mRNA領導者Moderna成立，其最初目標是利用mRNA誘導體內(nèi)細胞產(chǎn)生自己的藥物，治療因蛋白缺失或失效導致的疾病，計劃尚未實現(xiàn)，卻在新冠大流行中“一戰(zhàn)成名”，在短時間內(nèi)成功躋身全球TOP20藥企行列。
mRNA技術(shù)的應用研究分布在預防疫苗、治療疫苗、治療藥物三大領域。
百諫方略研究統(tǒng)計，2023年全球mRNA疫苗和治療藥物市場銷售額將達到263億美元，預計2030年將達到557億美元。 2021年開始，mRNA新冠疫苗陸續(xù)投產(chǎn)，將給全球mRNA藥物行業(yè)帶來超過700億美元的市場需求。
mRNA新冠疫苗無疑是mRNA技術(shù)最大放異彩的應用領域，目前全球有10款產(chǎn)品獲批，分別為BioNTech的Comirnaty、Tozinameran/famtozinameran，Moderna的艾拉索米瑞、Elasomeran/Imelasomeran，以及HDT Bio Corp、艾博生物/沃森生物（300142.SZ）、斯微生物、石藥集團（01093.HK）、Laboratorios HIPRA SA、第一三共的新冠疫苗。
其中，中國mRNA新冠疫苗的進度稍緩，目前5家上市企業(yè)的相關布局進度靠前。
2021年3月，復星醫(yī)藥（600196.SH/02196.HK）與BioNTech合作共推的復必泰在中國港澳地區(qū)作緊急使用，并納入政府接種計劃，并于2021年9月在中國臺灣地區(qū)開始接種；
2022年10月，沃森生物與艾博生物合作的mRNA新冠疫苗ARCoV獲印尼緊急用途許可（EUA）；
2023年3月，石藥集團自主研發(fā)的新冠mRNA納入緊急使用，為國產(chǎn)首款mRNA新冠疫苗，5月實現(xiàn)首針接種。
今年6月，艾美疫苗（06660.HK）的二價Delta-Omicron BA.5 mRNA新冠疫苗在巴基斯坦開展Ⅲ期臨床試驗；
康希諾（688185.SH/06185.HK）2023半年報顯示，其mRNA新冠疫苗已完成臨床Ⅱb期試驗。
截至目前，臨床研究中mRNA疫苗產(chǎn)品的數(shù)量超過mRNA治療藥物，前者約為后者的4倍以上，這少不了企業(yè)在mRNA新冠疫苗研發(fā)賽道上的扎堆，但一個不爭的事實是新冠mRNA疫苗紅利已然退散。
無論是否在新冠mRNA疫苗研發(fā)中有無獲批產(chǎn)品，參與研發(fā)mRNA疫苗的企業(yè)都積累了相關經(jīng)驗，這頗有價值，因為下一步，mRNA疫苗在非新冠病毒傳染病預防領域更值得關注。
如前文所述，mRNA技術(shù)在疫苗研發(fā)上具有周期更短、靈活應對病毒變異優(yōu)勢。此外，mRNA疫苗的生產(chǎn)工藝簡單、擴產(chǎn)容易，也無需佐劑、有效性更高，相較于DNA疫苗，mRNA疫不進入細胞核、安全性較好，起效更快、效果更強。
這或許意味著疫苗領域?qū)⒂瓉硪粓黾夹g(shù)革新，讓mRNA疫苗取代部分傳統(tǒng)路線的疫苗產(chǎn)品。
目前，mRNA疫苗的研發(fā)方向包括流感、人類免疫缺陷綜合征、狂犬病和呼吸道合胞病毒感染（RSV）等。
舉例來說，在國外，Moderna在流感、巨細胞病毒和一系列其他傳染病上的實驗性mRNA疫苗已經(jīng)開展了臨床試驗，其研發(fā)的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗 mRNA-1345已在多國提交上市申請，流感疫苗mRNA-1010已經(jīng)處于3期臨床評估階段。
在國內(nèi)，今年8月7日，康希諾與阿斯利康達成的合作，也將專注于利用公司mRNA生產(chǎn)平臺支持其對特定疫苗的研發(fā)。更早一點的6月，艾美疫苗在研的人用狂犬疫苗（CXSL2300407）是國內(nèi)首款獲得受理的非新冠mRNA疫苗。
已經(jīng)進入mRNA狂犬病疫苗研發(fā)賽道的還有云頂新耀（01952.HK）、康泰生物（300601.SZ）合作嘉晨西海、康華生物（300841.SZ）合作信然博創(chuàng)等。
但需要注意的是，并非所有的預防傳染病疫苗都適用于mRNA技術(shù)路線。
傳染病預防之外，mRNA治療藥物臨床研究中，約一半以癌癥為主，其次是代謝性疾病、心血管疾病、傳染性疾病、免疫性疾病和呼吸道疾病等。
美國臨床試驗網(wǎng)站顯示，目前全球共有近50項與癌癥治療相關的mRNA疫苗已進入或已完成Ⅱ期臨床試驗，這些疫苗主要針對黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀癌等癌癥。
在這一領域，Moderna進展較快的有兩款產(chǎn)品：個性化癌癥疫苗mRNA-4157今年2月獲美國FDA授予突破性療法認證，成為了全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗，另外還有針對丙酸血癥的系統(tǒng)性細胞療法mRNA-3927。
BioNtech和羅氏聯(lián)合研發(fā)了個性化mRNA疫苗BNT122，結(jié)直腸癌和黑色素瘤適應癥處在Ⅱ期臨床，胰腺癌和實體瘤的I期試驗在開展。
國內(nèi)mRNA技術(shù)在腫瘤治療領域進展較快的是斯微生物。今年6月，斯微生物mRNA瘤內(nèi)注射劑SW0715臨床試驗申請（IND）獲得臨床試驗默示許可，適應癥為用于治療復發(fā)/轉(zhuǎn)移性晚期惡性實體瘤。6月下旬，艾博生物mRNA在研藥物ABO2011注射液（CXSL2300211）的臨床試驗獲得國家藥監(jiān)局批準，適應癥為系統(tǒng)化標準治療后進展或轉(zhuǎn)移的晚期實體瘤。
斯微生物、艾博生物均為此前國內(nèi)新冠mRNA疫苗研發(fā)賽道的種子選手，前者合作西藏藥業(yè)（600211.SH），后者合作沃森生物，但新冠疫苗產(chǎn)品都沒在國內(nèi)獲批。
上述治療藥物及疫苗研發(fā)參與者之外，在mRNA產(chǎn)品研發(fā)過程中最不容忽視的是產(chǎn)業(yè)鏈上游的原料企業(yè)。
據(jù)東亞前海證券介紹，mRNA產(chǎn)品的體外合成需要經(jīng)過mRNA加帽加尾、mRNA純化、構(gòu)建mRNA-LNP復合物等，需要用到的關鍵原材料包括mRNA帽類似物、相關酶及試劑，以及LNP等。
可想而知，隨著mRNA在各領域內(nèi)研究管線的增多，以及現(xiàn)有管線不斷向臨床后期推進，上游原材料的采購需求也將增大，這一市場空間預計會持續(xù)擴容。
中泰證券研報顯示，帽子類似物在mRNA生產(chǎn)環(huán)節(jié)價值占比最大，其次是各種工具酶。
單劑mRNA疫苗的生產(chǎn)成本中，原材料占比在41.70%至55.90%之間，其次是設備/耗材，占比在23.90%至31.70%之間。而在原材料中，帽子類似物占比46%、工具酶（包括T7 RNA聚合酶、無機焦磷酸酶、RNA酶抑制劑）占比29%、核苷酸/修飾核苷酸（NTP）占比7%、DNA模板占比4%、LNP四種組分占比5%，其他原材料占比10%。
以BioNTech的疫苗為例，原材料成本約占43%，其中Clean Cap加帽類似物及4種主要酶的成本占比超過50%。
目前在國內(nèi)，卡位在mRNA產(chǎn)品上游的原料企業(yè)有布局了mRNA疫苗關鍵酶原料的近岸蛋白（688137.SH）、諾唯贊（688105.SH），以及布局了LNP遞送系統(tǒng)耗材的鍵凱科技（688356.SH），智飛生物（300122.SH）參股深信生物、百濟神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）合作深信生物，雙雙布局LNP遞送技術(shù)。
深信生物是一家專注于mRNA藥物及遞送載體技術(shù)研發(fā)的平臺型公司，并已圍繞mRNA及LNP技術(shù)平臺申請了多項專利技術(shù)，且完成多條研發(fā)管線布局。
另外，東富龍（300171.SZ）可以為mRNA疫苗提供生物反應器、配液、灌裝、燈檢、后道包裝裝備等；楚天科技（300358.SZ）可以提供mRNA原液制備過程中的純化設備/填料等；納微科技（688690.SH）可運用不同層析介質(zhì)針對mRNA純化提供不同解決方案；針對mRNA疫苗生產(chǎn)過程所需要的質(zhì)粒DNA模板，金斯瑞生物科技（01548.HK）能提供科研級、臨床前、工業(yè)級三種不同的質(zhì)粒制備服務。
相較于mRNA疫苗及藥物研發(fā)生產(chǎn)商，這一產(chǎn)業(yè)鏈上游的原料確定性或許更強?？v觀全球參與mRNA技術(shù)轉(zhuǎn)化的企業(yè)，海外仍是“主戰(zhàn)場”，國內(nèi)企業(yè)不論是數(shù)量還是研發(fā)進度，或是布局領域，都略遜一籌。
（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨孫騁）
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國內(nèi)那些是騙研究撥款的
科技的發(fā)展總是伴隨著競爭與進步，mRNA技術(shù)在疫苗領域的突破無疑是一個重要的里程碑。雖然新冠疫苗紅利已過，但mRNA疫苗在非新冠病毒傳染病預防領域的應用前景仍然令人期待
企業(yè)們在mRNA疫苗研發(fā)賽道上的扎堆，既是對技術(shù)的認可，也是對市場的追逐。雖然新冠mRNA疫苗紅利已經(jīng)退散，但參與研發(fā)mRNA疫苗的企業(yè)所積累的經(jīng)驗無疑是寶貴的財富，對于未來非新冠病毒傳染病預防領域的發(fā)展具有重要意義
真的不用送了了:其實你要送我我會開心到爆炸。我去睡覺了:有可能，我要去做點其他事。