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2023年Q3，這個日期，應(yīng)該會出現(xiàn)于中國創(chuàng)新藥編年冊中。
這三個月內(nèi)，百濟神州的PD-1替雷利珠單抗、天境生物的CD47來佐利單抗等接連被合作的大藥企退出合作。至此，曾在2020年開啟出海大潮的十億美元級別大單悉數(shù)被退回。
在創(chuàng)新藥發(fā)展史上，大藥企和Biotech的合作極其頻繁，大藥企的財力、研發(fā)和商務(wù)能力，和Biotech的創(chuàng)新性結(jié)合，制造藥品研發(fā)上市的加速度。但外界環(huán)境、大藥企的戰(zhàn)略變化、以及藥品合作過程中的進展，也讓合作面臨中止的可能——這幾乎是所有Biotech的宿命。
而這次，是中國Biotech第一次密集經(jīng)歷合作中止的局面。
從萬人空巷的天價交易，到這些明星單藥半年里悉數(shù)“收回權(quán)益”，中國創(chuàng)新藥出海的故事經(jīng)歷新的考驗。大家不得不在新的經(jīng)驗中，尋求一個新的出海姿勢。
其他在今年收回權(quán)益的的產(chǎn)品還有基石藥業(yè)的PD-1、諾誠健華的奧布替尼、凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑。
而不同于上述企業(yè)提前布置、周全的準(zhǔn)備工作，天境這次在顯得有些被動，9月22日公告中稱前一日“收到艾伯維通知”；數(shù)名中高層表示“消息突然，22日早上方才獲悉”。
從研發(fā)進度來看，上述產(chǎn)品的療效和安全性均未出現(xiàn)被證實的嚴(yán)重問題。從落袋為安的首付款和里程碑付款情況來看，雖然分別距離10億、22億、30億美元的總付款有很大差距，但總歸是給國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)留下了一筆錢，以及一些和大廠打交道的經(jīng)驗。
權(quán)益來來去去之間，問題出在哪？
天境被退回的來佐利單抗，其CD47靶點，可能是驗證創(chuàng)新藥“九死一生”特質(zhì)的又一個案例。
與PD-L1類似，腫瘤細(xì)胞可以通過利用高表達(dá)的CD47，釋放“別吃我”信號，進而逃避免疫系統(tǒng)的吞噬。因此，只要阻斷CD47與巨噬細(xì)胞上的SIRPα蛋白的信號通路，就能使免疫系統(tǒng)阻止腫瘤細(xì)胞的生長。
行業(yè)人士追溯認(rèn)為，在眾多靶點中，能夠明確配體和受體及其相關(guān)機制的靶點并不多，CD47是為數(shù)不多的一個。因此，CD47也承載著成為“下個PD-1”的期望。
大約從2015年開始，國內(nèi)一眾biotech開始布局CD47，其研發(fā)過程也伴隨著產(chǎn)業(yè)人才、技術(shù)，包括資本游戲與出海進程的進一步成熟。
2020年，CD47迎來高光時刻。這一年，吉利德、艾伯維、輝瑞三個國際巨頭通過與biotech合作入局CD47。而這三家biotech中，其中一個就是起家于中國上海的天境生物，當(dāng)年合作金額談到近30億美元，是同年加科思/艾伯維關(guān)于SHP2 10億美元大單的三倍，亦高于后來百濟/諾華合作的22億美元，刷新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海金額的數(shù)字。
天境的高光時刻與CD47共行。同年，其拿到高瓴牽頭的4.18億美元投資、在納斯達(dá)克敲鐘上市。
可陰影同樣如影隨形。CD47的高度表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞上同時成立，容易引起貧血、溶血等不良反應(yīng)，低毒副作用和高療效始終無法被很好地平衡。
2022年開始，為獲得一款CD47而買下Forty Seven公司的吉利德、專注于CD47開發(fā)的明星biotech Arch Oncology和ALX Oncology接連宣告停止CD47相關(guān)的臨床研究。CD47“難成藥靶點”的標(biāo)簽逐漸被貼緊。
而此次艾伯維宣布終止與天境關(guān)于CD47的合作，其實早在一年前也埋下了伏筆。
2022年7月和8月，艾伯維接連宣布終止天境CD47關(guān)于治療成人多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病的臨床試驗，而這些幾乎是CD47承載了最多期待的適應(yīng)證。
2022年8月，艾伯維與天境生物的合作協(xié)議宣布更新，當(dāng)日天境美股股價跌幅達(dá)14%。
可以說，CD47被看好時成就了天境，研發(fā)進程明顯不順時，疊加其他外部因素，也見證了天境至少是在資本市場發(fā)展線的下行：出海故事大獲成功的同時，公司多條核心管線是圍繞CD47而開展，新CMO和其他一些高管均來自艾伯維。
而在艾伯維宣布不繼續(xù)天境CD47重要適應(yīng)證臨床試驗后，天境仍在一個月后公布了來佐利單抗與阿扎胞苷聯(lián)合治療初診較高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的二期臨床試驗結(jié)果，顯示其抗腫瘤活性和安全性具有差異化優(yōu)勢。目前該適應(yīng)證在中國的三期臨床試驗正在進行中。
但這直接影響到了天境在資本市場的表現(xiàn)。
伴隨著美股生物制藥版塊的愁云濃霧，成立近10年、一直未有產(chǎn)品上市的天境在2022年被傳要賣出，其市值從最高位的70多億美元，下跌到后來的10億美元，再到如今的1億多美元。其股東天士力減持比例至原有的1/3。
CD47雖然疑云重重，但探索總歸還是在繼續(xù)。而且整個創(chuàng)新藥發(fā)展歷程中，恰恰是在險境環(huán)生中的堅持，能夠造就真正的創(chuàng)新。
就在天境宣布“收回CD47全球權(quán)益”的三日后，康方生物宣布其CD47單抗AK117聯(lián)合阿扎胞苷治療初診MDS的二期臨床試驗獲FDA批準(zhǔn)。
緊接著，在國內(nèi)雙節(jié)假期之時，美國公司ALX oncology發(fā)布了一項二期臨床試驗結(jié)果，顯示其CD47在聯(lián)合其他藥物用于治療胃癌時，總有效率大大超出此前已有療法、耐受性良好。雖然是多藥聯(lián)用，但市場給予了積極的反饋。當(dāng)日，ALX oncology美股股票一度大漲70%多，而后收漲56%。
出海之路受阻，要從biotech自身找原因很容易。
國內(nèi)創(chuàng)新藥公司發(fā)展時間不算長，在研發(fā)、臨床以及運營管理上的“雷”總要蹚一遍。中國的創(chuàng)新藥行業(yè)是一個政策和人才紅利驅(qū)動下的產(chǎn)業(yè)，當(dāng)這份紅利逐漸收縮、失去比較優(yōu)勢之后，便也難以得到更多溢價、慢慢回歸正常價值。
更何況，國產(chǎn)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)仍需出海來證明自己，在出海碰壁之時難免會顯得格外脆弱。
但大環(huán)境與買方MNC的原因同樣無法被忽視。
2019-2020年，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)處于上行周期，撞上處于政策供給側(cè)改革與資本紅利期的中國創(chuàng)新藥，手頭寬裕的MNC來到中國尋求機會，也成就了一批國產(chǎn)biotech的出海故事。
2021年開始，美聯(lián)儲持續(xù)加息，而生物醫(yī)藥是利率敏感型行業(yè)，會放大經(jīng)濟發(fā)展的緊縮情緒。加上2022年8月拜登簽署《通脹削減法案(IRA)》，“美國版醫(yī)保談判”等措施成為醫(yī)藥行業(yè)的利空消息。MNC的管線策略，可能正在由“大而全”向“簡而精”靠近。
新藥研發(fā)本就具有極高的不確定性，授權(quán)開發(fā)過程中分段式的“首付款”和“里程碑付款”方式給了買方很大的回轉(zhuǎn)空間。
因此，當(dāng)外部環(huán)境發(fā)生變化、自身發(fā)展策略有所調(diào)整，以幾億美元的首付款作為試水的代價，果斷放棄一些不確定性較高的合作管線，站在大廠的角度便可以理解。
兩個月內(nèi)，諾華接連宣布終止與百濟神州關(guān)于TIGIT和替雷珠單抗的兩項授權(quán)合作。在第二次被退掉的消息釋出后，很快便有媒體發(fā)文“諾華近年來表現(xiàn)出了對細(xì)胞基因治療、小核酸藥物等創(chuàng)新療法的興趣，實體瘤管線的削減可被視作整個公司戰(zhàn)略的調(diào)整，替雷利珠單抗只是其中之一”。同時，PD-1“過卷”的競爭實況也被視為此次替雷珠單抗被退無法逆轉(zhuǎn)的客觀原因。
艾伯維亦在幾個月內(nèi)連續(xù)退掉了兩個與中國biotech合作的產(chǎn)品。除了外部經(jīng)濟環(huán)境原因，作為“藥王”修美樂的持有者，艾伯維受阿達(dá)木單抗今年專利到期的壓力較大，今年上半年該藥銷售額同比下降25.2%，公司整體營收則下滑7.2%。諾華的諾欣妥、贊可達(dá)等幾個重磅藥物也將迎來專利懸崖。
MNC雖然體量大，但戰(zhàn)略調(diào)整的周期也不會超過五年。一個大廠短期的關(guān)注點，會影響一批小廠的經(jīng)營方向。Biotech的靈活性在于此，因大廠策略調(diào)整導(dǎo)致的“價值覆滅”也在于此。這是Biotech的宿命。
中國的這波創(chuàng)新藥浪潮，在政策和人才紅利的基礎(chǔ)上，某種程度也受這種“大廠熱點”的催化影響。只希望在這輪調(diào)整期過后，國內(nèi)的雙創(chuàng)公司之后能考慮得更長遠(yuǎn)。
在license in故事好講的2020年，天境也曾以引進、輸出的“雙輪策略”為傲，在當(dāng)年就擁有6款license in的產(chǎn)品，包括伊坦生長激素。
2021年，這款生長激素又被天境授權(quán)賣給了濟川藥業(yè)。知情人士稱，當(dāng)時在新CCO朱益飛的帶領(lǐng)下，公司成立了新的商業(yè)化團隊，以精簡、合規(guī)為原則，確立了公司要尋求商業(yè)化合作，短期內(nèi)先做biotech、不會一蹴而就的目標(biāo)。
也就是說，天境早就確定了相當(dāng)部分商業(yè)化工作交與他人的策略。而今CD47意外被退，其在海外后續(xù)的臨床和商業(yè)化工作何去何從？
“公司戰(zhàn)略可能確實會不一樣了。”在表示“很突然”后，上述知情人士稱。
比起天境顯示的被動，加科思顯得胸有成竹許多。將退貨當(dāng)作喜報、強調(diào)“重獲全球權(quán)益”的同時，加科思方面稱會加速開發(fā)SHP2抑制劑的全球開發(fā)，仍對其產(chǎn)品的first in class & best in class地位有堅定信心。
知情人士也表示，加科思早有將SHP2和更多非艾伯維的管線聯(lián)用的臨床開發(fā)計劃，因此面對這次退貨可進行更靈活的臨床開發(fā)，且未來并不排除自行商業(yè)化，所受沖擊相對不會有這么大。同時，加科思對其KARS Multi抑制劑、P53激活劑等多個分子的license out前途仍有信心。
被退貨后，百濟也公開對外推演了一些可能性。有接近的媒體透露百濟對于歐洲市場并不熟悉，在歐洲搭建實體瘤商業(yè)化團隊挑戰(zhàn)較大，且銷售費用已然高企。溝通會上百濟方直接談到“不排除與其他公司合作的可能性，一切要看整個事情的演化。”
雖受MNC買方?jīng)Q策影響，國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out的步伐仍沒有停滯。科倫博泰就ADC與默沙東達(dá)成合作，映恩的兩款則被BioNtech看上，“好的產(chǎn)品還是有出路的”。而近期德琪/翰森、征祥/濟川的合作也表明，BD的國內(nèi)循環(huán)，也許也是一條可行的路徑。
雖然退貨的確在一定程度上反映了市場對產(chǎn)品的信心程度，但若往積極的方面思考，這對于研發(fā)方也是一種提醒。至少幾億美元的首付款到手，還可以繼續(xù)支持研發(fā)和其他工作。
也有行業(yè)人士將這輪出海退貨視作一次行業(yè)“出清”的機會：被退貨，未必意味著特定產(chǎn)品有實質(zhì)的問題，但這提醒了后來者仍要以早研實力、臨床數(shù)據(jù)，乃至自行注冊審批和銷售能力為重——某種程度上，能夠拿出海來講故事的時代已經(jīng)結(jié)束了。
參考文獻：
快報
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