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鈦媒體注：本文來(lái)源于微信公眾號(hào)阿基米德Biotech（ID:ArchimedesBiotech），作者 | 阿基米德君，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
高景氣，將是穿越幽暗的一道最強(qiáng)光束。
在高景氣中尋找高景氣。創(chuàng)新藥是今后最具活力的行業(yè)之一，其中，減重降糖、NASH、阿爾茨海默癥、自免（白介素家族）是高景氣治療領(lǐng)域，而ADC是高景氣藥物類(lèi)型。
ADC +免疫療法將替代50%化療+免疫療法，降低傳統(tǒng)化療的脫靶毒性，并提高藥效；ADC治療領(lǐng)域?qū)陌┌Y拓展至心血管、糖尿病、自身免疫、感染、神經(jīng)退行、罕見(jiàn)病，治療線也將進(jìn)入一線治療并擴(kuò)展到癌癥的早期階段。
未來(lái)的綜合型藥企，不可缺少ADC業(yè)務(wù)線。在沒(méi)有基礎(chǔ)研究支持下，國(guó)內(nèi)無(wú)法開(kāi)辟原創(chuàng)的技術(shù)路線，對(duì)標(biāo)以第一三共為代表的海外企業(yè)進(jìn)行技術(shù)改良，是當(dāng)前穩(wěn)妥的做法。
部分創(chuàng)新藥企ADC技術(shù)平臺(tái)及時(shí)迭代升級(jí)，新一輪洗牌開(kāi)啟。
對(duì)ADC進(jìn)行重點(diǎn)布局的恒瑞醫(yī)藥、藥明康德、華東醫(yī)藥均是醫(yī)藥50ETF（159838）的重倉(cāng)股。
醫(yī)藥穿越周期的比較優(yōu)勢(shì)，逐步形成共識(shí)，一是不仰賴政策刺激，不需要被救，二是治療需求受到宏觀影響很小，三是海外業(yè)務(wù)被脫鉤的可能性小。隨著江浙滬發(fā)展創(chuàng)新藥的成功經(jīng)驗(yàn)受到重視，政策和支付環(huán)境也將趨暖。據(jù)醫(yī)院用藥調(diào)研情況，8月中上旬手術(shù)量受到明顯影響，但8月下旬手術(shù)量?jī)H有輕微的環(huán)比下降，這體現(xiàn)出醫(yī)療的剛性需求，預(yù)計(jì)上市藥企僅有Q3業(yè)績(jī)出現(xiàn)一定下滑。
醫(yī)藥處于（估值水平、基金倉(cāng)位）歷史雙低，正是入局良機(jī)，醫(yī)藥50ETF（159838）聚焦頭部公司，其跟蹤的中證醫(yī)藥50指數(shù)，歷史表現(xiàn)好于中證醫(yī)藥指數(shù)，具有明顯的超額收益，是進(jìn)行定投或長(zhǎng)線布局的穩(wěn)妥選擇。
國(guó)外主要的ADC技術(shù)平臺(tái) 資料來(lái)源：第一三共、Seagen、Synaffix、ADC Therapeuticsc等各公司官網(wǎng)，藥研網(wǎng)，德邦研究所
隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)會(huì)產(chǎn)生具有不同DAR的ADC的異質(zhì)混合物，影響ADC藥物的均一性，導(dǎo)致療效下降。
隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)被淘汰，這意味著第一、二代ADC屬于過(guò)時(shí)產(chǎn)能，將逐步出清。
第三代ADC采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)：獲得的產(chǎn)物均一性高并且可降低雜質(zhì)帶來(lái)的毒性及不穩(wěn)定性，具有同質(zhì)DAR（藥物抗體偶聯(lián)比）的ADC可提升藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，確保藥物在全身的最有效遞送及分配；使用全人源化抗體，而不是嵌合抗體，有助于最大限度地減輕免疫原性問(wèn)題；采用高效有效載荷，從而進(jìn)一步提高療效，第一三共DS-8201使用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷(DXd)優(yōu)于微管抑制劑MMAE，在血液中半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用產(chǎn)生，具有較高的膜穿透性，釋放后可穿透至鄰近腫瘤細(xì)胞，通過(guò)旁觀者效應(yīng)發(fā)揮殺傷作用。
Payload嘗試新型毒素或強(qiáng)毒素，Linker親水性設(shè)計(jì)、定點(diǎn)偶聯(lián)，這是海外主流ADC企業(yè)的發(fā)展方向。
把問(wèn)題最大程度簡(jiǎn)化，對(duì)標(biāo)DS-8201，國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)品唯有進(jìn)行等效或優(yōu)效的技術(shù)設(shè)計(jì)，才能保證足夠的競(jìng)爭(zhēng)力。
邁威生物新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái) IDDCTM，包含DARfinity定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，IDconnector接頭，LyOnly釋放結(jié)構(gòu)，以及 Mtoxin 的新喜樹(shù)堿類(lèi)毒素，其實(shí)是針對(duì)第一三共技術(shù)平臺(tái)中接頭、毒素Dxd以及釋放單元GGFG進(jìn)行改造優(yōu)化。
IDDCTM技術(shù)平臺(tái)下，ADC藥物具有更加均一的結(jié)構(gòu)，更加穩(wěn)定的抗體-毒素連接以及更加高效的藥物釋放以及更好的治療窗口。Mtoxin使用與德魯替康（Dxd）衍生物不同的新結(jié)構(gòu)喜樹(shù)堿類(lèi)分子，具更好的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性、旁觀者殺傷效應(yīng)，并在不同腫瘤細(xì)胞株中體現(xiàn)出與德魯替康（Dxd）不同的腫瘤敏感度。
邁威生物9MW2921（Trop-2 ADC），7MW3711（B7-H3 ADC）是基于新一代定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)IDDCTM平臺(tái)下的ADC新藥，不僅使用定點(diǎn)偶聯(lián)新技術(shù)，及新的連接子接頭，高效穩(wěn)定的釋放結(jié)構(gòu)，也具有全新結(jié)構(gòu)的喜樹(shù)堿新載荷。
百濟(jì)神州ADC 技術(shù)主要針對(duì)第一三共技術(shù)平臺(tái)中毒素Dxd、以及釋放單元GGFG 進(jìn)行改造優(yōu)化。據(jù)安信證券對(duì)比，百濟(jì)神州ADC與第一三共DXd系列ADC藥物具有較為相似的結(jié)構(gòu)：接頭部分均為Mc接頭；釋放單元均在GGFG結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，其在第一個(gè)甘氨酸的羰基α位引入一個(gè)親水性基團(tuán)；payload 均為依喜替康類(lèi)似物，區(qū)別在于百濟(jì)神州在 Dxd 酰胺α位引入一個(gè)基團(tuán)（例如亞甲基羥基），或者用一個(gè)環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基（例如四元環(huán)）。
百濟(jì)神州在ADC領(lǐng)域布局多個(gè)藥物，包括兩款自研產(chǎn)品B7H3-ADC、CEA-ADC，以及從映恩生物引進(jìn)的B7H4-ADC和從Zymeworks引進(jìn)的HER2雙抗ADCZW49。
恒瑞醫(yī)藥ADC技術(shù)僅針對(duì)第一三共技術(shù)平臺(tái)中毒素Dxd進(jìn)行改造優(yōu)化，payload 均為依喜替康類(lèi)似物，區(qū)別僅在于恒瑞醫(yī)藥在 Dxd 酰胺α位引入一個(gè)基團(tuán)（例如環(huán)丙基）。恒瑞醫(yī)藥據(jù)此技術(shù)布局HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4多個(gè)靶點(diǎn)的 ADC 產(chǎn)品。SHR-A1811（HER2-ADC）針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌和HER2低表達(dá)乳腺癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥均處于臨床III期階段，早期臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，有望2025年上市。
樂(lè)普生物創(chuàng)新的linker-payload平臺(tái)以“Hi-TOPi”的名稱(chēng)今年8月亮相。Linker更穩(wěn)定，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞中高效釋放有效載荷；payload更有效，具有優(yōu)化的增強(qiáng)效力，其不是Pgp的底物，因此具有克服耐藥性的巨大潛力；療效與耐受性兼?zhèn)?，使用新型連接體有效載荷的ADC，在多種腫瘤類(lèi)型的PDX中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，并顯示出良好出色的安全性。
基于Hi-TOPi ADC 平臺(tái)，樂(lè)普生物開(kāi)發(fā)出全球范圍內(nèi)FIC潛力的ADC肝癌靶向候選藥物MRG006A，預(yù)計(jì)2024年初中美同時(shí)遞交IND。創(chuàng)新型ADC還有MRG004A（國(guó)內(nèi)首個(gè)TF靶向ADC藥物）和MRG001（臨床進(jìn)度領(lǐng)先的CD20靶向ADC藥物）。
樂(lè)普生物擁有自己的PD-1，將顯著強(qiáng)化ADC管線的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
康寧杰瑞 ADC 技術(shù)主要是基于Synaffix ADC 技術(shù)、第一三共 ADC 技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化改造所得，擁有自有技術(shù)平臺(tái)的糖基化定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，采用一酶兩步法，相較于Synaffix 的兩酶三步法更為高效，產(chǎn)物更穩(wěn)定，payload 為 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑 Dxd。重磅藥物JSKN003進(jìn)入臨床II期，為新型靶向HER2雙表位的ADC，相比同類(lèi)藥物具有更強(qiáng)的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性，有效擴(kuò)大治療窗。在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。
科倫博泰使用賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，SKB264、SKB315、七項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)與默沙東達(dá)成合計(jì)百億美元的交易，SKB264完成同吉利德的TrodelvyR（戈沙妥珠單抗）的頭對(duì)頭研究，顯示出更高安全性和療效，有望成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)Trop-2 ADC。
現(xiàn)有核心管線的研發(fā)核心薛彤彤、蔡家強(qiáng)、肖亮已在2021年5月出走創(chuàng)辦宜聯(lián)生物?？苽惒┨┟媾R考驗(yàn)有3個(gè)：一是證明平臺(tái)的力量，不再重演貝達(dá)藥業(yè)2017年7位高管離職后，自主研發(fā)難以為繼的遺憾；二是解決SHK264 NSCLC成藥性；三是默沙東在年內(nèi)如期啟動(dòng)SKB264注冊(cè)研究。
百奧泰斷腕重生的故事值得在最后重點(diǎn)書(shū)寫(xiě)。
2021年2月、3月，百奧泰相繼宣布終止2款A(yù)DC藥物BAT8001以及BAT8003的研發(fā)，被圍觀嘲笑。
這種與舊技術(shù)路線決裂的勇氣，其實(shí)非常難得。在砍掉主要模仿T-DM1的初代ADC管線后，百奧泰迅速升級(jí)ADC技術(shù)平臺(tái)：將毒素由MMAE更替為DXd，linker采用定點(diǎn)偶聯(lián)酶切可裂解，藥物脫落率低，穩(wěn)定性略優(yōu)于DS-8201。
百奧泰5個(gè)ADC研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，其中BAT8006已在2023年8月讀出I/II期臨床研究劑量爬坡的早期數(shù)據(jù)，在國(guó)內(nèi)葉酸受體αADC賽道中進(jìn)度第3，且小樣本的有效性數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于進(jìn)度更快的兩個(gè)品種。
百奧泰的經(jīng)歷再次驗(yàn)證Biotech的可塑性。任何創(chuàng)新藥企都時(shí)刻處于從舊技術(shù)向新技術(shù)驚險(xiǎn)一跳的考驗(yàn)，DS-8201作為外來(lái)的超級(jí)鯰魚(yú)，把ADC的競(jìng)爭(zhēng)格局徹底攪渾，我們看見(jiàn)以上國(guó)內(nèi)企業(yè)沒(méi)有在技術(shù)更迭中落伍。
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