Pepaxto作用機(jī)制
圖片來源@視覺中國
文 | 同寫意，作者 | Daisy，編輯 | 于靖
盡管前途未卜，一家瑞典Biotech還是決定跟FDA“死磕”。
2021年，Oncopeptpides開發(fā)的Pepaxto（melflufen）獲得加速批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松治療R/R MM患者。但兩年后，頂著首款多肽偶聯(lián)藥物（PDC）名頭的Pepaxto正面臨FDA的撤回。8月公布的第二季度財報中，Oncopeptpides強(qiáng)調(diào)要提出上訴。
在FDA有關(guān)藥物開發(fā)、審查和上市后監(jiān)管的決策過程中，不可避免會出現(xiàn)科學(xué)或醫(yī)療糾紛。為解決這些問題，法律允許制藥公司提起上訴（appeal）來獲得對FDA決定的審查。
Oncopeptpides寄希望于該程序維持來之不易的市場地位，可想要挑戰(zhàn)成功并不容易。
根據(jù)一項發(fā)表在Therapeutic Innovation & Regulatory Science的綜述，2003年至2014年，F(xiàn)DA藥物評價與研究中心（CDER）共收到173份上訴提案，近20%的申請要么被駁回，要么在FDA做出決定前由藥企主動撤回。最終進(jìn)入審查的140份上訴申請，超過80%都被否決，只有23份意見得到批準(zhǔn)。
現(xiàn)階段，該漏斗的出口正肉眼可見地縮小。一個明顯的信號來自對加速批準(zhǔn)程序的改革——自1992年設(shè)立以來，數(shù)百種藥物通過替代終點(diǎn)走向市場，然而BMJ報道，約四成藥物遲遲未能證明臨床療效?？旖萃ǖ肋\(yùn)行30年后，隨著Robert Califf二度出任FDA局長，包括加速撤回在內(nèi)的新框架呼之欲出。
如果綜合first-in-class藥物Pepaxto的不同標(biāo)簽，讀者就會發(fā)現(xiàn)，Oncopeptpides的未來更加渺茫。
無論如何，當(dāng)這家成立20年的Biotech決定保衛(wèi)果實，就已創(chuàng)造了一項新的記錄：這是FDA歷史上第三起針對“未能確認(rèn)臨床獲益”而被撤回的加速批準(zhǔn)藥物的上訴。此前的兩款藥物，Genentech的Avastin和Covis的Makena，都無一例外地被最終否決。
2011年，Avastin治療乳腺癌的加速批準(zhǔn)被撤銷；而今年4月，早產(chǎn)預(yù)防藥Makena在經(jīng)歷12年的掙扎后，也從市場下架。Pepaxto能渡過此次難關(guān)嗎？
回顧歷史，上述案例折射出，藥企與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間仍存在著關(guān)于“什么是一款合格藥物”的復(fù)雜考量。
討論作為首個PDC的Pepaxto去留之前，得先厘清另一個更早的概念，烷化劑。
簡單理解，烷化劑是一種細(xì)胞毒類藥物，通過與生物大分子中的電子基團(tuán)共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。自1942年氮芥投入臨床研究以來，烷化劑逐漸成為抗腫瘤化療藥物中的重要部分。
烷化劑具備許多優(yōu)點(diǎn)，例如很少產(chǎn)生耐藥性，但禍福相依，由于其存在較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，毒副反應(yīng)成為制約該類藥物應(yīng)用范圍的關(guān)鍵。
不少藥企試圖開發(fā)更安全有效的烷化劑產(chǎn)品，Oncopeptides也是其中一員。2000年，該公司由一批瑞典科學(xué)家發(fā)起成立。而Pepaxto，便是來自瑞典烏普薩拉大學(xué)的Joachim Gullbo的研究探索。在風(fēng)投機(jī)構(gòu)的支持下，Oncopeptides將最初被命名為“J1”的分子推向臨床，并與美國哈佛醫(yī)學(xué)院Dana Farber癌癥研究所建立合作。
Oncopeptides的策略是，利用PDC平臺開發(fā)出Pepaxto，將烷化劑melphalan有效荷載遞送至腫瘤細(xì)胞中，隨后，Pepaxto的偶聯(lián)肽被氨肽酶裂解，釋放出melphalan，起到特異性殺傷作用。體外研究顯示，Pepaxto殺傷骨髓瘤細(xì)胞的效力比直接使用烷化劑高50倍。
Pepaxto作用機(jī)制
根據(jù)II期HORIZON試驗，Pepaxto聯(lián)合地塞米松在157例接受過多種方案、預(yù)后很差的R/R MM患者中，驗證了不錯的療效。其中，97例至少接受包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單抗在內(nèi)的先前療法的患者ORR為23.7%，DOR為4.2個月。
此外，研究人員還觀察到，Pepaxto與地塞米松聯(lián)用能在一部分患有額外髓樣疾?。?1％）患者中發(fā)揮活性，這是一種與預(yù)后不良相關(guān)的侵襲性和耐藥性疾病。
2021年2月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pepaxto的上市申請，要求Oncopeptides繼續(xù)開展確證性III期OCEAN試驗。同年5月，OCEAN初步結(jié)果也暗示故事朝著喜聞樂見的方向發(fā)展。然而僅過去兩個月，當(dāng)數(shù)據(jù)再次更新，Pepaxto非但沒有延續(xù)此前優(yōu)勢，還在臨床中出現(xiàn)死亡率增加。
FDA由此暫停了Pepaxto的試驗，決定在同年10月28日召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議，對Pepaxto的安全性進(jìn)行評估。
值得注意的是，此次會議前幾日，Oncopeptides宣布主動從市場撤下Pepaxto，股價暴跌77%?？蛇@家Biotech不久后的自食其言，令此前動作更像是以退為進(jìn)的權(quán)衡。2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申請，要“與FDA密切溝通，重新審查臨床數(shù)據(jù)”。
2022年9月，F(xiàn)DA公布重新召開ODAC的簡報文件，透露Oncopeptides對Pepaxto數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新修訂，以證明“PFS具有邊際意義”。FDA卻認(rèn)為，對ORR和DOR等其它療效終點(diǎn)的分析結(jié)果要么沒有統(tǒng)計學(xué)意義，要么影響幅度不具有臨床價值。最終，專家們以14比2的壓倒性優(yōu)勢，并不看好Pepaxto的獲益。
不過監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥企的拉扯仍在持續(xù)，并且透露出某種“羅生門”式的局面。
CDER在7月出手，向Oncopeptides通報了迅速撤回Pepaxto的提議，聲稱這款藥物未能達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)。
8月，Oncopeptides對FDA提出上訴，猛烈抨擊FDA對試驗結(jié)果的解釋，指責(zé)FDA的分析“在科學(xué)上不正確”，并堅持OCEAN成功證明Pepaxto在PFS這一主要終點(diǎn)方面的優(yōu)越性，Pepaxto應(yīng)繼續(xù)留在美國市場。
到9月初，Oncopeptides發(fā)布公告稱，兩篇關(guān)于Pepaxto新數(shù)據(jù)的文章已經(jīng)刊登在Haematologica上，顯示Pepaxto治療組的PFS更優(yōu)異。
Oncopeptpides的上訴將由CDER主任Peter Marks做出決定。但在此之前，Pepaxto其實一直沒有真正打開美國市場。相反，Oncopeptpides逐漸把重心轉(zhuǎn)向歐洲。2022年8月，melflufen以Pepaxti為商品名獲得EC批準(zhǔn)上市，與地塞米松聯(lián)治療R/R MM患者。該公司預(yù)測，Pepaxti在歐洲的市場潛力估計為15-20億瑞典克朗（約合9.86-13.15億元）。
歐洲的勝利，大概并不會給Oncopeptpides的上訴之旅帶來多少籌碼，因為Oncopeptpides的伎倆，早在10多年前Avastin的爭議中就被FDA化解。
Avastin（bevacizumab）是Genentech開發(fā)的一款單抗，2004年2月首次獲得FDA批準(zhǔn)，跟其他化療藥物聯(lián)合治療晚期大腸癌。此后，該藥又陸續(xù)獲批非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌等適應(yīng)癥。
2006年5月，Genentech向FDA提交補(bǔ)充申請，希望將Avastin與紫杉醇類化療藥物聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌。當(dāng)時向FDA提交的納入722名患者的E2100研究結(jié)果顯示，Avastin組在首要臨床終點(diǎn)PFS上延長了5.5個月，次要臨床終點(diǎn)之一ORR也明顯改善，OS與對照組相比并沒有顯著性差異。
FDA認(rèn)為療效的Avastin安全性數(shù)據(jù)不夠，同年9月向Genentech發(fā)出CRL。2007年8月，Genentech提交了補(bǔ)充資料。四個月后的ODAC會議上，專家們還是以5比4的投票結(jié)果，反對批準(zhǔn)Avastin的新適應(yīng)癥申請。
此時，Genentech想到了加速批準(zhǔn)。它相信，作為上市次年就創(chuàng)造16.64億瑞士法郎銷售額的全球首款VEGF抑制劑，Avastin的征程應(yīng)是更廣闊的市場，而乳腺癌是不可或缺的一塊。
2008年2月，Genentech跟FDA溝通，想就其于2007年提交的補(bǔ)充資料數(shù)據(jù)，得到Avastin治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)，同時承諾獲得加速批準(zhǔn)后將繼續(xù)推進(jìn)兩項已開始的試驗（AVADO和RIBBON1）。經(jīng)過評估，F(xiàn)DA被打動了——Genentech提出加速批準(zhǔn)申請后兩天，F(xiàn)DA就決定對此放行，例行強(qiáng)調(diào)保留無法驗證療效時將之撤回的權(quán)力。
與E2100的涉及類似，AVADO和RIBBON1的首要研究終點(diǎn)仍是PFS，次要研究終點(diǎn)為OS和ORR。2009年11月，Genentech提交相關(guān)資料。Avastin組在PFS上跟對照組拉開了統(tǒng)計學(xué)差異，但PFS的延長十分有限。其中，在AVADO的表現(xiàn)只有0.8個月，在RIBBON1中則有2.9個月。
2010年7月，ODAC以12比1的投票結(jié)果，建議撤銷Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。而根據(jù)統(tǒng)計，美國當(dāng)時已有約1.7萬名乳腺癌患者正在接受Avastin的治療。
無論從市場回報上抑或Genentech真的相信臨床療效，它仍試圖挽救。專家投票后的次月，Genentech又提交一份補(bǔ)充資料，試圖化整為零，以承諾開展biomarker的研究來找出更能從中受益的患者。不幸的是，ODAC權(quán)衡再三還是拒絕了。
上訴召開聽證會，是Genentech拯救Avastin用于乳腺癌的最后一根稻草。由于Avastin本身first-in-class的特征和乳腺癌患者群體的龐大，這場聽證會很受關(guān)注。
Genentech搬出2007年2月Avastin同一適應(yīng)癥在歐盟獲得完全批準(zhǔn)作為例證，F(xiàn)DA表示，其與EMA就藥物審批存在很多意見不一致的情況，這是各自法規(guī)下專業(yè)人士的傾向不一，并不能要求都時刻保持一致。
緊接著，F(xiàn)DA也援引英國NICE在2011年2月發(fā)布的臨床指南，聲稱后者不推薦將Avastin與紫杉醇類藥物聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌。作為回應(yīng)，Genentech找出本土的反例，即美國NCCN在2010年的臨床指南推薦了相關(guān)療法。
FDA此時轉(zhuǎn)而強(qiáng)調(diào)，ODAC比NCCN更熟悉相關(guān)的幾項臨床研究，后者給出的建議并非基于嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗，所謂的2A級推薦也是“依據(jù)較低級別的證據(jù)給出的”。并且，Genentech向NCCN相關(guān)小組提供了資助，推薦結(jié)果難言客觀。
2011年6月，聽證會最終以撤銷對Avastin的加速批準(zhǔn)收尾。同年11月，F(xiàn)DA正式撤回對該藥的批準(zhǔn)。但Genentech提出的另一些問題，并沒有得到充分回答，例如，PFS到底延長多少才被FDA認(rèn)為是具有臨床價值的？
在E2100的研究中，試驗組的PFS是5.5個月；而到了AVADO和RIBBON1的研究中，試驗組的PFS在0.8-2.9個月之間。CDER如果看好前者的獲益，為什么對于同樣達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異的后者持負(fù)面態(tài)度？其中是否有一個可供量化的數(shù)值門檻？當(dāng)時，F(xiàn)DA并未給出明確的答案，只是稱希望看到E2100那樣的PFS改善，同時安全性和OS不能更差（AVADO中OS有縮短的趨勢）。
不乏患者對FDA的做法表示反對。聽證會上，一些代表說，自己的經(jīng)驗證明了Avastin的療效，并且即使是獲得1個月的無進(jìn)展生存，對她們而言也是很有價值?？陀^而言，這些論調(diào)因缺乏控制變量而證明力存疑，只不過，深陷絕境的患者不太容易看到這一點(diǎn)。
讀者很快會發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種潛在療法是臨床亟需，科學(xué)往往更容易承受來自各方訴求博弈的干預(yù)。甚至在接下來的Makena案例上，F(xiàn)DA的調(diào)回周期被拉長到12年。
4月，F(xiàn)DA撤銷了唯一一款用于有過自發(fā)性早產(chǎn)孕婦降低早產(chǎn)風(fēng)險的療法Makena的批準(zhǔn)。
Makena關(guān)鍵成分是17α-己酸羥孕酮（17-OHPC）。1950年代，OHPC作為一種合成孕激素，曾以Delalutin的商品名獲批用于預(yù)防孕婦的先兆流產(chǎn)，但該藥于2000年撤市。2011年，AMAG開發(fā)的Makena被FDA加速批準(zhǔn)，成為首個早產(chǎn)預(yù)防藥。
直到今天，預(yù)防早產(chǎn)仍是一個龐大的未被滿足領(lǐng)域。WHO的估計，2020年全世界有1340萬早產(chǎn)兒，占新生兒總數(shù)十分之一以上。行業(yè)分析機(jī)構(gòu)稱，早產(chǎn)預(yù)防和管理市場預(yù)計將以近5.4%的復(fù)合年增長率增長。
實際上，臨床缺口也是Makena在數(shù)據(jù)并不穩(wěn)健時得以進(jìn)入市場的通行證。
根據(jù)FDA加速批準(zhǔn)所基于的試驗002，Makena和安慰劑在新生兒結(jié)局（neonatal outcomes）的綜合終點(diǎn)上沒有顯著差異，卻依然憑借達(dá)到減少妊娠期小于37周的女性生產(chǎn)比例這一替代終點(diǎn)，說服了FDA，代價是最遲在2018年10月之前遞交確認(rèn)性試驗結(jié)果。
關(guān)注早產(chǎn)，本質(zhì)還是指向降低新生兒的死亡和并發(fā)癥。就如同腫瘤縮小并不一定能提供最終的生存期獲益一樣，僅僅減少早產(chǎn)發(fā)生率，難以證實Makena對新生兒的幫助。在試驗003中，臨床終點(diǎn)納入了與早產(chǎn)有關(guān)的六種不良健康結(jié)局。
令人失望的是，卡點(diǎn)完成的試驗003，結(jié)果無法證實Makena提供統(tǒng)計學(xué)上的獲益。
2019年，F(xiàn)DA召開專家咨詢委員會，討論Makena去留問題。這場會議以9比7的投票結(jié)果，建議撤回對Makena的加速批準(zhǔn)。到2020年，Covis收購AMAG不久后，CDER正式提出要撤回Makena。
不愿放手的Covis和AMAG，提起了上訴。幾經(jīng)拖延，聽證會于2022年10月召開。
Covis和AMAG堅持認(rèn)為試驗003和試驗002不能簡單對比，因為入組情況不同。試驗002中，很多女性屬于美國更容易發(fā)生早產(chǎn)的黑人群體，而該人群在試驗003顯然小得多。
但CDER強(qiáng)調(diào)，其在試驗003美國黑人女性或美國非黑人女性群體中，均未發(fā)現(xiàn)Makena有效的證據(jù)——這與Makena在該研究的非黑人群體所表現(xiàn)的無效趨勢一致。CDER還特別統(tǒng)計對比兩次研究中某些早產(chǎn)危險因素的參與者所顯示的有效性，發(fā)現(xiàn)Makena在任何風(fēng)險人群中均無療效證據(jù)。
所以，在FDA看來，Covis在確證性試驗的子集中所謂“重要發(fā)現(xiàn)”，“不是強(qiáng)有力的、可靠的觀察結(jié)果，不是可靠的證據(jù)，也不是監(jiān)管決策或指導(dǎo)臨床實踐決策的依據(jù)”。
社會團(tuán)體也參與到這場論戰(zhàn)里。來自婦產(chǎn)、公共衛(wèi)生等領(lǐng)域的專家提醒，一旦Makena被撤市，這些在試驗002中表現(xiàn)出受益的群體將面臨無藥可用的境地。果如此，早產(chǎn)帶來的身體和家庭打擊可能進(jìn)一步在不同人群中被放大。
聽證會給出的解釋是，“未得到滿足的需求”并非將一個無法確定療效的藥留在市場上的理由，而且“如果在進(jìn)行試驗時讓它繼續(xù)留在市場上，反而可能會阻礙其它藥物的開發(fā)”，甚至是阻礙Makena療效的驗證。
Covis希望在對高風(fēng)險人群進(jìn)行額外的臨床試驗，大約招募400人，需要4到6年完成。FDA不以為然，因為不想冒著被分配到安慰劑風(fēng)險的患者，本就能不參加研究，通過正規(guī)途徑獲取Makena?？紤]到招募患者的影響和既往表現(xiàn)，這項研究可能還需得10年以上才完成——這意味著，一種未經(jīng)驗證的藥物將在市場上保留至少20年。
“缺乏獲益證據(jù)，且缺乏有效性證據(jù)，我們現(xiàn)在只剩下風(fēng)險了。”這是FDA新藥辦公室主任Peter Stein總結(jié)。
此前，17-OHPC曾被證實與在子宮內(nèi)接受治療的人患癌癥的風(fēng)險較高相關(guān)。與未接觸17-OHPC的人相比，接觸17-OHPC的人患癌風(fēng)險幾乎翻了一番，其中，諸如兒童患腦癌的風(fēng)險更是高出34倍以上。
為期三天的聽證會以14比1的結(jié)果，宣判Makena“死刑”。今年3月，F(xiàn)DA發(fā)布了相關(guān)要求，隨后Covis回應(yīng)稱，接受建議“自愿”將Makena撤市。
2022年11月，在Blenrep確證性試驗失敗的15天后，GSK宣布，回應(yīng)FDA的要求，啟動這款首創(chuàng)ADC的撤市。FDA局長Califf稱贊這是“企業(yè)責(zé)任的偉大標(biāo)志”，但他也是意識到，Blenrep案例不太可能成為“新常態(tài)”。
GSK和Covis、AMAG的選擇，成為一組天差地別的對照，但在某些維度又互為注腳。
于Covis、AMAG而言，Makena是收入的重要來源。上市前，醫(yī)院以配藥方式提供10美元/針的注射劑。拿到加速批準(zhǔn)后，Makena身價上漲至1500美元/針，受外界聲討才下降為690美元/針。即使如此，整個療程所需的20針，仍然是一筆不小的費(fèi)用。2017年，Makena達(dá)到3.9億美元的銷售峰值。
而GSK的果決，客觀上是“有路可退”的考量。2020年，Blenrep是作為R/RMM患者的四線療法獲得FDA加速批準(zhǔn)。除此之外，EMA也對Blenrep予以放行。即使無法在美國市場銷售，2023年Blenrep仍帶來5500萬英鎊收入。
Blenrep顯然還未被放棄。7月，Blenrep在國內(nèi)啟動了一項III期臨床（DREAMM-8），以驗證對R/R MM患者的有效性和安全性。
與之類似，Avastin在乳腺癌治療市場的失利，不妨礙繼續(xù)開拓其他賽道和監(jiān)管市場，很長一段時間都是拉動羅氏抗腫瘤業(yè)務(wù)營收的三駕馬車之一。
Pepaxto雖然眼看岌岌可危，但也存在美國之外的騰挪余地。并且，Oncopeptides還儲備了多款PDC候選資產(chǎn)，似乎不打算改弦更張、另起爐灶，而是繼續(xù)重倉PDC的技術(shù)突破。
作為商業(yè)機(jī)構(gòu)，藥企注定要受到經(jīng)濟(jì)回報的驅(qū)動。以此說來，跟FDA的分歧與爭執(zhí)注定還會一再發(fā)生。
Oncopeptides不會是最后一家針對FDA撤回加速批準(zhǔn)提出上訴的藥企。去年，美國眾議院通過法案，提升了FDA對加速批準(zhǔn)項目的控制權(quán)。根據(jù)新的規(guī)定，F(xiàn)DA能在決定加速批準(zhǔn)前要求藥企進(jìn)行確證性研究，乃至擁有更多對于如何開展這些試驗的發(fā)言權(quán)。
原始創(chuàng)新的背面是高風(fēng)險，F(xiàn)DA要想繼續(xù)走在藥監(jiān)前沿，則不能謹(jǐn)小慎微。另一方面，患者健康“守門人”的定位，又使得FDA步子不能太大，乃至因為外界干擾而變形。2023年開啟新的改革后，F(xiàn)DA的平衡術(shù)仍是一以貫之的命題。
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