圖片來源@視覺中國
文 | 華創(chuàng)資本
優(yōu)秀的企業(yè)長什么樣，成功的牛人都有哪些特質(zhì)？在他們的奮斗路上，有哪些需要注意的“坑”，最重要的改變是什么？
本期主角是應(yīng)世生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官王在琪博士。應(yīng)世生物是一家處于全球臨床研發(fā)階段的生物科技新銳，聚焦突破和引領(lǐng)缺乏治療方案的實(shí)體瘤耐藥和轉(zhuǎn)移治療的創(chuàng)新藥研發(fā)。
作為對女性最兇險(xiǎn)致命的癌癥之一，宮頸癌在中國的發(fā)病率居于全球第二，注射HPV疫苗成了預(yù)防這種癌癥的重要手段。
在中國上市后的五年時(shí)間里，默沙東HPV疫苗惠及了2900萬國內(nèi)適齡女性。
這背后，有王在琪博士的一份功勞。
2011年底，默沙東在中國設(shè)立研發(fā)中心，王在琪擔(dān)任臨床研究負(fù)責(zé)人，在他的帶領(lǐng)下，四價(jià) HPV 宮頸癌疫苗得以成功獲批。在此期間，另一款同樣由他領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)并在中國成功上市的創(chuàng)新藥，則是去年全球銷售額最高的抗PD-1單抗Keytruda（可瑞達(dá)，俗稱“K藥”）。
開發(fā)創(chuàng)新藥這事兒，王在琪一做就是二十多年。在禮來、先靈葆雅、默沙東、瑞士羅氏等跨國大公司任職期間，他領(lǐng)導(dǎo)過國內(nèi)外20余個(gè)新藥分子的開發(fā)，包括7項(xiàng)新分子實(shí)體的首次人體試驗(yàn)（FIH）和10項(xiàng)創(chuàng)新藥上市關(guān)鍵性臨床研究（NDA）。
2018 年底，王在琪創(chuàng)立應(yīng)世生物，聚焦自己最希望解決的未滿足臨床需求——實(shí)體瘤耐藥和轉(zhuǎn)移的治療。時(shí)至今日，公司進(jìn)展最快的項(xiàng)目——全球 First-In-Class 創(chuàng)新藥 FAK抑制劑，已經(jīng)在關(guān)鍵性注冊臨床進(jìn)行中，預(yù)計(jì)明年提交新藥上市申請。
應(yīng)世生物并不是全球第一家研發(fā)FAK抑制劑的創(chuàng)新藥公司。早在2005年，F(xiàn)AK抑制劑的研發(fā)就已開始，輝瑞、葛蘭素史克都把它作為一種靶向抗癌藥物推出過產(chǎn)品，并已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，但最后發(fā)現(xiàn)單一用藥的療效并不理想。
巨頭折戟，紛紛在半路選擇了放棄，深入研究后“不信邪”的王在琪又把 IN10018 引進(jìn)了回來，堅(jiān)信它對鉑耐藥卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌等疾病有突破性療法的潛力。隨著項(xiàng)目的研發(fā)進(jìn)展，優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)開始陸續(xù)出現(xiàn)，并使該品種先后獲得美國 FDA 快速通道和中國國家藥監(jiān)局突破性治療藥物的資質(zhì)，這些成績也使得王在琪進(jìn)一步確認(rèn)了自己的判斷。
找到問題、解決需求，這是王在琪一直以來的行事邏輯，他曾用這種方法治好過母親的“怪病”。
一次，王在琪近90歲的母親在腦出血后像是完全變了一個(gè)人，生活不能自理，一天只睡兩個(gè)小時(shí)，醒來后就反復(fù)折疊被子，后來連兒女也認(rèn)不出來。請教了多個(gè)知名專家，他們都認(rèn)為這是上了年紀(jì)的正常反應(yīng)。不認(rèn)同這些說法的王在琪親自找原因，他依據(jù)對母親個(gè)性的了解，推斷她是怕給子女添負(fù)擔(dān)，由此患上了重度焦慮。
通過查文獻(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證后，王在琪給母親買了治療精神分裂癥的藥物奧氮平，該藥可以鎮(zhèn)靜、促進(jìn)睡眠。起初家人對他的推斷還有質(zhì)疑，王在琪堅(jiān)持讓母親服藥，果然病情有了顯著改善。
學(xué)醫(yī)做藥多年，能治好自己的母親，這給了王在琪莫大的成就感。在他看來，這就和自己創(chuàng)業(yè)做創(chuàng)新藥一樣， 只有明確臨床需求，探究疾病原理，才能找到癥結(jié)所在。王在琪把這歸結(jié)為“底層邏輯”：“真正了解底層邏輯，創(chuàng)新自然就來了。”
在「創(chuàng)·問」編輯部采訪王在琪的過程中，“底層邏輯”是他反復(fù)提到的關(guān)鍵詞。在美國做過內(nèi)科醫(yī)生，在跨國藥企進(jìn)行臨床開發(fā)二十年，同時(shí)在學(xué)術(shù)方面發(fā)表過 SCI 論文30余篇，這些不同的經(jīng)歷使得王在琪無論是研發(fā)新藥還是管理一家創(chuàng)業(yè)公司，都習(xí)慣回到本質(zhì)去思考。他回國任職藥企高管的幾年間，一路參與見證了中國藥審改革的進(jìn)程，堅(jiān)信創(chuàng)新藥的價(jià)值正在回歸，而這對于一代創(chuàng)業(yè)者來說，正是一個(gè)恰逢其時(shí)的年代。
全文分享如下：
Q：華創(chuàng)資本
A：應(yīng)世生物創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官 王在琪博士
Q：十多年前，包括輝瑞、葛蘭素史克、禮來、諾華等國際巨頭已經(jīng)加入 FAK靶點(diǎn) 的研發(fā)，把它作為一種靶向抗癌藥物。但因?yàn)槲从^察到單藥對疾病治療有明顯改善作用，第一批公司幾乎都半途放棄，包括勃林格殷格翰將 IN0018 （當(dāng)時(shí)產(chǎn)品編號(hào)為BI853520）轉(zhuǎn)讓。那時(shí)你為何會(huì)對 IN0018 感興趣？最初的判斷是怎樣的？
王在琪： 跨國公司把控風(fēng)險(xiǎn)的能力非常高，對產(chǎn)品要求也非常高。但也往往因?yàn)楦鞣N各樣的原因錯(cuò)失一些機(jī)會(huì)。作為創(chuàng)業(yè)小公司，我們更愿意承擔(dān)些風(fēng)險(xiǎn)，研發(fā)效率會(huì)更高，可以大著膽子往前沖，可能比跨國公司更具創(chuàng)新能力。事實(shí)上，歐美小公司拿到跨國公司放棄的產(chǎn)品，深入研究后最終做成功的案例并不罕見，比如 Biohaven，Loxo Oncology 等等。
我們都知道抗 PD-1單抗 是很好的藥，但是只能解決一小部分患者的問題。在使用 Keytruda 治療的過程中，開始有效的很多病人打了幾針就開始不再有效，其中最主要的原因就是耐藥。這些免疫治療失敗的病人怎么辦？我在五年前就判斷，隨著免疫治療、靶向治療的廣泛普及，真正未滿足的臨床需求將會(huì)是耐藥和轉(zhuǎn)移，所以當(dāng)我們成立應(yīng)世生物之后，就開始沿著耐藥這條線作為我們創(chuàng)新藥研發(fā)的切入點(diǎn)。
回到做藥的初衷，二三十年前腫瘤藥的研發(fā)不像現(xiàn)在這么熱門，但如今全球一半的藥物都針對腫瘤。就目前來看，腫瘤治療最大的問題不是沒藥，而是病人使用各類腫瘤藥物后很快都會(huì)產(chǎn)生耐藥。耐藥是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對外部生存壓力，包括各類殺傷腫瘤細(xì)胞的藥物，所進(jìn)化出來的防御機(jī)制。從底層邏輯出發(fā)去思考，腫瘤病人通常因?yàn)槭裁慈ナ溃堪l(fā)現(xiàn)大多數(shù)晚期癌癥患者往往不是死于原發(fā)器官癌癥本身，有 90% 的患者死亡其實(shí)是因?yàn)檗D(zhuǎn)移，惡性腫瘤最后會(huì)轉(zhuǎn)移到病人的大腦、肝臟等重要器官。無論耐藥還是轉(zhuǎn)移，都是腫瘤細(xì)胞為了尋求更好地生存。
IN10018 是我們大膽的嘗試。這個(gè)靶點(diǎn)在全球都還沒有成藥，很多跨國公司都放棄了，但是我們認(rèn)為，耐藥可能和腫瘤主動(dòng)進(jìn)化出來的防御機(jī)制有關(guān)，而 FAK 在這個(gè)過程中扮演了關(guān)鍵角色，因此針對這個(gè)靶點(diǎn)開發(fā)創(chuàng)新藥可能是解決腫瘤耐藥問題的關(guān)鍵所在。所以盡管那么多跨國大公司都放棄了，但臨床的需求依然在那兒，靶點(diǎn)整體也是安全的，F(xiàn)AK抑制劑有很大的機(jī)會(huì)，值得我們?nèi)L試。
當(dāng)然到現(xiàn)在，應(yīng)世在研創(chuàng)新管線的靶點(diǎn)已經(jīng)遠(yuǎn)不止 FAK 了。關(guān)于這些新靶點(diǎn)，我們布局有3個(gè)特點(diǎn)，第一，高度差異化，不內(nèi)卷；第二，全球權(quán)益；第三，各靶點(diǎn)互相之間有內(nèi)在協(xié)同效應(yīng)。一句話總結(jié)， 我們的靶點(diǎn)布局是以解決問題為方向，不是為了新而新。
Q：輝瑞這些大公司FAK靶點(diǎn)臨床研究都失敗了，為什么你覺得應(yīng)世能跑出來？
王在琪： 應(yīng)世的成立是基于別人的失敗，而不是基于別人的成功。走別人沒有走過的路很難，最初我們也不被很多人認(rèn)可。2020年最難的時(shí)候，華創(chuàng)共同領(lǐng)投了應(yīng)世生物的 A+ 輪融資，在充滿不確定的情況下認(rèn)可我們，愿意注資支撐我們往前走，非常感謝。
近年來，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界對疾病、靶點(diǎn)、適應(yīng)癥以及 FAK的作用機(jī)理都有了新的認(rèn)識(shí)，這給了我們更多信心，相信應(yīng)世生物可以將這個(gè)靶點(diǎn)開發(fā)成功。
投資和做藥一樣，因?yàn)橄嘈哦匆姟?針對這個(gè)靶點(diǎn)，我們其實(shí)做了大量工作。當(dāng)時(shí)全球已經(jīng)發(fā)了8000多篇 paper，我們把美國、歐洲、澳洲的論文作者全都拜訪了一遍，這些專家后來也都成了我們的顧問。
通過這些頂尖科學(xué)家的分析，找之前失敗的原因，最后發(fā)現(xiàn)最關(guān)鍵的還是在于底層邏輯的突破。FAK 作為靶點(diǎn)，最重要的是它作為腫瘤防御機(jī)制的作用，也就是腫瘤細(xì)胞主動(dòng)產(chǎn)生抵御外部可能導(dǎo)致死亡的各種生存壓力，包括化療、靶向治療、放療等等。當(dāng)把這套防御體系摧毀時(shí)，就如同踢球把守門員綁死了，后面對腫瘤細(xì)胞的殺傷就會(huì)暢通無阻。
我們團(tuán)隊(duì)推崇“小研究、大影響”的研發(fā)理念。為實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要花更多時(shí)間思考，不斷了解臨床痛點(diǎn)，充分了解病人的疾病生物學(xué)特征，同時(shí)能夠充分利用國內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)等，將所有信息有效結(jié)合分析，最終把合理的臨床方案設(shè)計(jì)出來，使之產(chǎn)生臨床價(jià)值。
汲取過往單藥治療效果不佳的教訓(xùn)，我們嘗試聯(lián)合用藥，根據(jù)不同的癌種設(shè)計(jì)不同的給藥方案，就像打仗需要各個(gè)作戰(zhàn)部隊(duì)配合一樣，IN0018 針對不同癌種適應(yīng)癥的開發(fā)，也需要和其他不同類型藥物一起打組合拳。
Q：有哪些依據(jù)支持了你對 IN0018 的判斷？
王在琪： 開發(fā)創(chuàng)新藥產(chǎn)品需要滿足兩個(gè)必要條件和一個(gè)充分條件，第一個(gè)必要條件是能夠滿足未來的臨床需求，第二個(gè)必要條件是從作用機(jī)理的角度有一定成功的概率，充分條件則是公司對候選藥物成藥性等方面優(yōu)化的加成，提高其勝算的概率。
我們通過做實(shí)驗(yàn)，從底層邏輯出發(fā)看這個(gè)靶點(diǎn)和疾病的關(guān)聯(lián)性。比如我們最初主要從三個(gè)維度進(jìn)行考慮：第一個(gè)是看靶點(diǎn)在某些腫瘤里是否高表達(dá)；第二，從歷史數(shù)據(jù)分析表達(dá)和預(yù)后（編者注：可以理解為腫瘤治療后生存情況）的關(guān)系；第三，在動(dòng)物模型上看用藥之后抗腫瘤活性。
應(yīng)世成立到現(xiàn)在，我們已經(jīng)做了好幾百個(gè)實(shí)驗(yàn)，其中光在動(dòng)物模型方面就花了2000多萬。前期有扎實(shí)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，才能確保在后期臨床試驗(yàn)獲得較高的成功率。
Q：如你所言，對比十年前，大家對疾病、靶點(diǎn)、FAK都有了新的認(rèn)識(shí)，然而創(chuàng)新藥研發(fā)通常要經(jīng)歷十年時(shí)間，如何確保你們的產(chǎn)品幾年后依然具備競爭力？
王在琪： 如果沒有手機(jī)、電腦，那 Wifi 一點(diǎn)價(jià)值都沒有，所以任何發(fā)明，都要考慮應(yīng)用場景。由于免疫治療、靶向治療廣泛普及，耐藥變成了腫瘤藥物治療失敗的重要原因之一，那就得從耐藥的底層邏輯出發(fā)，思考為什么會(huì)這樣？到底什么是腫瘤？腫瘤為什么這么難治？多問幾個(gè)本質(zhì)問題，你會(huì)發(fā)現(xiàn)腫瘤其實(shí)是一個(gè)生態(tài)體系，在它的組織架構(gòu)里有一套嚴(yán)格的、彼此協(xié)調(diào)的生存體系?；趯δ[瘤疾病本質(zhì)有了足夠認(rèn)識(shí)，再去研發(fā)產(chǎn)品，才能解決真正的問題，也才能有足夠的競爭力。
我們這些創(chuàng)業(yè)者之間的競爭其實(shí)就是對將來認(rèn)知的競爭?，F(xiàn)在有這么多的技術(shù)，腫瘤疫苗、基因編輯、CAR-T 等等，創(chuàng)業(yè)者需要根據(jù)行業(yè)發(fā)展的趨勢對將來做出判斷，要區(qū)分哪些目前只是概念，哪些有可能真正解決問題。產(chǎn)品能否保持競爭力，關(guān)鍵在于是否能真正解決將來的問題。
Q：你曾經(jīng)分享過一組數(shù)據(jù)：2009~2017年，美國上市的270種藥物中，商業(yè)化成功的只有26%，失敗的達(dá)74%。而失敗的原因里，80%是因?yàn)橥|(zhì)化。國內(nèi)同質(zhì)化更甚，你怎么看待大家這種不放棄的心態(tài)？
王在琪： 都不容易， 實(shí)際上今天做企業(yè)， 選擇不做什么比做什么還重要。創(chuàng)新藥和互聯(lián)網(wǎng)邏輯不一樣，周期太長，即使做 Me-too ，至少也要花五年時(shí)間、五六億人民幣才有可能做出來，所以我們這個(gè)行業(yè)從來沒有什么大力出奇跡。我們能做的就是打差異化，不去做同質(zhì)化的東西。 與此同時(shí)，一定要滿足病人真正的需求，我們就盯著腫瘤耐藥這個(gè)方向，在有限的時(shí)間利用有限的資源把藥做出來。這也是我這幾年越來越深的體會(huì)。
Q：在整個(gè)新藥研發(fā)領(lǐng)域，F(xiàn)AK 靶點(diǎn)的熱度也在快速升溫，你們?nèi)绾蚊鎸Ω偁幰约皣鴥?nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的“內(nèi)卷”？
王在琪： 有競爭是好事情，我們的優(yōu)勢在于已經(jīng)跑了五年，為了把底層邏輯搞清楚，單單動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就做了 300 多個(gè)，花了幾千萬開展大量最貼近真實(shí)人體發(fā)病機(jī)制的模型研究，全球沒有第二家公司對FAK靶點(diǎn)下這么多功夫。我們做這么多，目的就是真正深入了解這個(gè)靶點(diǎn)的疾病機(jī)制。
至于創(chuàng)新藥的“內(nèi)卷”，我覺得這是發(fā)展過程中必須經(jīng)歷的“中國特色”。“內(nèi)卷”主要有兩個(gè)原因：第一，2008~2009年時(shí)，歐美跨國公司的化學(xué)和生物相當(dāng)部分工作是外包，中國第一批回來的科學(xué)家大多是學(xué)化學(xué)和生物的背景，他們正好可以把原來國外做的東西再做一遍來滿足國內(nèi)需求，由于當(dāng)時(shí)法規(guī)的局限性，中國與歐美有一個(gè)5~10年的“空檔”，國外很多已經(jīng)獲批的新藥在中國沒有獲批，基于這種情況做 Me-too 的邏輯自然就出來了。第二，做的過程中發(fā)現(xiàn)我們的學(xué)習(xí)能力太強(qiáng)，你會(huì)我也會(huì)，你能我也能，因此我們不但制造了 Me-too，還制造了 We-too。
回看過去十年中國創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展，卷讓我們卷出了技術(shù)上的競爭力，也促使我們深入思考公司存在的價(jià)值，思考世界上為什么需要你的公司存在？你究竟能解決什么問題？ 所以卷的過程讓我們第一次基本知道了 know-how，接下來就是創(chuàng)造可能了。
Q：創(chuàng)業(yè)之前你在跨國藥企擔(dān)任高管，過得挺舒適的，2018年怎么會(huì)想到跳出來？
王在琪： 那時(shí)我在羅氏上海創(chuàng)新中心任研發(fā)負(fù)責(zé)人和總經(jīng)理，管理著一百多人的團(tuán)隊(duì)，是蠻舒服的。當(dāng)時(shí)有兩個(gè)契機(jī)，一個(gè)是我們有很多外包項(xiàng)目，我一年能簽大概一點(diǎn)幾個(gè)億的外包合同，在這個(gè)過程中我看到中國 CRO 企業(yè)是可以提供有質(zhì)量的服務(wù)的。
另一個(gè)契機(jī)，早些年我在默沙東負(fù)責(zé)開發(fā) HPV4價(jià)疫苗，花了好幾年時(shí)間都批不下來，但到了9價(jià)疫苗申報(bào)時(shí)（2018年），不到兩個(gè)星期就獲批了。（編者注：2017年，默沙東4價(jià)HPV疫苗正式獲批，晚于美國11年；其9價(jià)疫苗于2018年獲批，從申請到獲批上市只用了9天時(shí)間，晚于美國4年。）當(dāng)然不只是默沙東這一家企業(yè)，吉利德的抗丙肝藥物也是一樣，非?？炀瓦^審了。
我認(rèn)為這釋放了一個(gè)信號(hào)，國家真的開始鼓勵(lì)創(chuàng)新了，中國真正有自信了，我們是可以跟國外競爭的。只有鼓勵(lì)創(chuàng)新，我們這些做創(chuàng)新研發(fā)的人才有機(jī)會(huì)真正做點(diǎn)事情。所以在那個(gè)時(shí)候，我下定決心出來自己創(chuàng)業(yè)。
Q：創(chuàng)業(yè)是有機(jī)會(huì)，但是也有很大風(fēng)險(xiǎn)，你那時(shí)候有顧慮嗎？
王在琪： 實(shí)際上我這個(gè)年齡創(chuàng)業(yè)剛剛好，我在跨國公司工作了 20 年，如果不出來，基本會(huì) Happy Retired。是時(shí)候可以出來做點(diǎn)真正想做的事情，這也是 “reverse translation ”，從疾病到疾病生物學(xué)基礎(chǔ)，再回到臨床，我想把這條路打通。
1992年我博士畢業(yè)后，在美國做了幾年內(nèi)科大夫，當(dāng)時(shí)覺得讀書幾十載，應(yīng)該為社會(huì)做點(diǎn)更有意義的事情，就這么加入了醫(yī)藥行業(yè)。我本人對疾病的底層邏輯有更深刻的了解，這是我最大的優(yōu)勢，也應(yīng)該作為創(chuàng)業(yè)的起點(diǎn)?；趯膊C(jī)制的了解，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，進(jìn)一步精確地設(shè)計(jì)臨床研究方案，讓看不見摸不著的分子華麗轉(zhuǎn)身為使患者獲益的藥物，這就叫轉(zhuǎn)化價(jià)值。要想做出別的公司沒有做成的藥物，首先就要真正深刻了解疾病。
我沒想過賺快錢，就覺得創(chuàng)業(yè)做這事情有意義。我和團(tuán)隊(duì)說，既然大家愿意一起做，我們就腳踏實(shí)地做點(diǎn)有意義的事情。
Q：當(dāng)醫(yī)生、在幾家跨國公司任高管，過去這些經(jīng)歷對你做CEO有什么影響？
王在琪： 影響其實(shí)還蠻大的，首先就是做藥的初衷，做藥一定是為了解決臨床需求，而不是為了做藥而做藥。做藥過程中，只要是真正基于臨床需求出發(fā)，任何時(shí)候都有能成大藥的機(jī)會(huì)。就像降膽固醇藥立普妥（降血脂藥物阿托伐他汀，Liptor）能多年登上暢銷王座，很簡單的邏輯是，它不僅可以降低膽固醇，還可以降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)。（編者注：以美國累積銷售額來衡量，輝瑞（Pfizer）的降膽固醇藥立普妥多年高居榜首，但其并非生來就是“明星相”。該藥最初由 Warner-Lambert開發(fā)（2000年被輝瑞以900億美元收購），于1996年獲得 FDA 批準(zhǔn)，甚至都不是第一只上市的他汀藥。）所以基于需求做產(chǎn)品永遠(yuǎn)是王道，這非常關(guān)鍵。
第二，這條路沒有什么捷徑，一定是腳踏實(shí)地一步一個(gè)腳印才能走出來。我們成立應(yīng)世時(shí)，從來沒想過新藥第二年就能上市，我們運(yùn)氣沒那么好，也不應(yīng)該那樣往前走。
我在國外百年老字號(hào)里邊做了很多年，羅氏、默沙東、先靈葆雅，深知一個(gè)道理： 每次面對技術(shù)更新的時(shí)候，這些大公司固然有規(guī)模優(yōu)勢，但也有局限性，這就給了小公司起來的可能性?？焖侔l(fā)展的環(huán)境，創(chuàng)新瓶頸的降低，這是中國的機(jī)會(huì)，是一個(gè) Turning Point。天時(shí)地利人和，是我們這一代人的機(jī)會(huì)。
Q：學(xué)醫(yī)做藥、治病救人給你帶來很大的成就感，如今創(chuàng)業(yè)，對你而言這種成就感有何不同？你更在意什么？
王在琪： 我更在意的還是應(yīng)世是否能研發(fā)出偉大的產(chǎn)品。企業(yè)因產(chǎn)品而偉大。Great Team Produces Great Product。非常關(guān)鍵的一點(diǎn)，我們能否依靠企業(yè)文化打造出一流戰(zhàn)斗力的團(tuán)隊(duì)，去創(chuàng)造無限可能。
今天，讓我最有成就感的是“we discovery、we un-reveal something truly never be reported before。”就像在研發(fā)FAK抑制劑的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了它嶄新的作用，通過對疾病的深刻了解，讓我們在更接地氣的情況下，打造應(yīng)世自己的管線，幫到很多病人，幫他們真正解決問題，這是我最看重的。
Q：應(yīng)世成立五年來，你自己最大的轉(zhuǎn)變是什么？對一家創(chuàng)業(yè)公司而言，你覺得現(xiàn)階段什么最重要？
王在琪： 應(yīng)世的英文名是“InxMed” （to Invent Individualized Medicine with International Impact），這也是公司的使命——研發(fā)具有全球影響力的個(gè)性化藥物。從創(chuàng)業(yè)第一天起，這就代表我們要做什么，盡管我知道這非常難。
這幾年下來，我最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)變就是充分認(rèn)識(shí)到有很多東西自己是不知道的，以前會(huì)覺得這個(gè)事兒可以做，那個(gè)也能上，但后來覺得不行，有些最好是尋求幫助，有些干脆不要碰。尤其看到一些 Nature 文章，發(fā)表了一些讓大家覺得很心動(dòng)的結(jié)果，有人會(huì)說 Let's do it，我說 NO，這可能和我們應(yīng)世沒關(guān)系，知道自己是誰很重要。真正的創(chuàng)新不僅僅是靠別人發(fā)文章來指導(dǎo)自己，而另一方面，如果它驗(yàn)證了我們正在做的一些事情，這個(gè)時(shí)候團(tuán)隊(duì)就會(huì)很自豪，說明我們走在了研究前面。
Q：經(jīng)歷了哪些挫折和失敗，讓你開始學(xué)會(huì)做減法？
王在琪： 在老東家經(jīng)歷的一次失敗曾讓我觸目驚心。
當(dāng)時(shí)我們把全球最好的抗PD-1抗體引進(jìn)到中國，那時(shí)我們實(shí)驗(yàn)做的是針對黑色素瘤，國內(nèi)所有免疫治療都還沒起來，默沙東在第一梯隊(duì)，很多病人就在等這個(gè)藥，認(rèn)為救命稻草終于來了。治療時(shí)病人入組很快，結(jié)果在一個(gè)周末，好幾個(gè)病人突然就不行了。
當(dāng)時(shí)我們不明白為什么會(huì)發(fā)生這種情況，很糾結(jié)，懷疑是不是我們的藥不行，那次我深刻意識(shí)到世界上沒有神藥，當(dāng)病人重到一定程度連上帝都救不了的時(shí)候，藥是不可能有效的。我們很快做了調(diào)整，確保合適的病人進(jìn)來。因?yàn)槊庖咝枰獣r(shí)間起效，病人身體狀況不錯(cuò)才適合用藥。做了調(diào)整后，療效就做出來了。
Q：今年以來，陸續(xù)有諾誠健華、基石藥業(yè)等本土企業(yè)海外授權(quán)產(chǎn)品遭遇合作伙伴“退貨”。這兩年中國創(chuàng)新藥出海似乎不是特別順利，你怎么看？
王在琪： 隨著本土企業(yè)海外授權(quán)合作的增加，時(shí)有出現(xiàn)的終止合作事件也屬正常，這在整個(gè)生物醫(yī)藥領(lǐng)域并不是罕見事件。
至于好壞，我覺得首先要看我們的創(chuàng)新觸及了什么。一般企業(yè)購買授權(quán)無外乎就是想補(bǔ)充現(xiàn)有管線，退回來可能是產(chǎn)品做得不好，也可能是企業(yè)策略的調(diào)整，這都很正常，不丟人，大公司也有被退貨的，這是很正常的事。
如果一個(gè)公司往前走，沒有及時(shí)把產(chǎn)品停下的膽識(shí)，那這公司就不適合做創(chuàng)新藥。
Q：放棄說起來容易做起來難，不知道你是否也有過類似的掙扎？
王在琪： 我平常喜歡看文獻(xiàn)，一次看到美國肝病協(xié)會(huì)提到“每天喝咖啡1~4杯能夠降低約 80% 的肝癌死亡率”，他們基于上百萬人的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的發(fā)生率和咖啡飲用量成反比，喝咖啡數(shù)量越多，肝癌發(fā)生率越低，包括肝硬化。
當(dāng)時(shí)美國哈佛醫(yī)學(xué)院做了一項(xiàng)研究：直腸癌的病人如果是 coffee drinker 的話，復(fù)發(fā)率和癌癥相關(guān)的死亡就比 non-coffee drinker 低得多。我們就想，能不能把它做成藥？這個(gè)研究有趣的地方是“一天四杯咖啡”，為什么是這個(gè)數(shù)量？因?yàn)楹人谋Х群?，病人血液中的濃度達(dá)到了峰值，迅速分布到所有組織，并穿過血腦屏障發(fā)揮其作用?？Х纫蚴悄撤N非選擇性腺苷受體的拮抗劑，而 這個(gè)受體 早已被證明與帕金森病有著千絲萬縷聯(lián)系。我們想這和肝癌也有些關(guān)系，所以就進(jìn)行探索。
至于能不能開發(fā)一款像咖啡一樣安全的藥，同時(shí)減少癌癥的發(fā)生率，或者能預(yù)防將來癌癥的復(fù)發(fā)，這是研究靶點(diǎn)的起點(diǎn)，但是做的過程中和想象不那么一樣，我們需要通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行干預(yù)，給了咖啡以后會(huì)不會(huì)減少癌癥的發(fā)生？再回到人身上去驗(yàn)證。
最后我們做的過程中就發(fā)現(xiàn)，有時(shí)候能看到很好的效果，有時(shí)候不能，經(jīng)歷了大概半年時(shí)間放棄了。其實(shí)當(dāng)時(shí)大家非常不甘心，但這時(shí)候必須及時(shí)止損，知道什么時(shí)候應(yīng)該停下來——這非常非常關(guān)鍵。
創(chuàng)業(yè)過程中我們也放棄過很多次，包括在臨床過程中，考慮到產(chǎn)品如果沒有競爭力也會(huì)果斷止損。應(yīng)世原來管線很長，現(xiàn)在也在做減法。 我經(jīng)常和團(tuán)隊(duì)說，我們不能做一個(gè)世界上多你不多、少你不少的產(chǎn)品，這沒有意義。
Q：在你們公司內(nèi)部，這種取舍的決策是如何做出來的？
王在琪： 我自己會(huì)保持危機(jī)意識(shí)，同時(shí)團(tuán)隊(duì)也會(huì)給我很多反饋，盡量避免去做今天放棄、明天撿回的事情。決策要基于科學(xué)，我經(jīng)常說：“數(shù)據(jù)面前人人平等”，Go Or No Go , 這些東西要看實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
決策前也會(huì)做很多底層邏輯的思考和討論，我經(jīng)常問大家一個(gè)問題，什么是腫瘤？腫瘤為什么這么難治？我們以前覺得腫瘤就是一堆怪物，繁殖太快了，現(xiàn)在的認(rèn)知變成了它是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)體系，各種成分互相配合，還會(huì)進(jìn)化出主動(dòng)防御機(jī)制。在這個(gè)過程中如何對它的生態(tài)體系進(jìn)行干預(yù)，才能真正達(dá)到抗腫瘤效果，只對腫瘤細(xì)胞干預(yù)是不行的。
Q：你反復(fù)提到“底層邏輯”這個(gè)詞，這是你的思考習(xí)慣嗎？
王在琪： 我會(huì)給團(tuán)隊(duì)講馬斯克的第一性原理，做藥其實(shí)也一樣。我也是在很多失敗中逐漸總結(jié)出規(guī)律，有時(shí)候科學(xué)發(fā)現(xiàn)就是你看到了大家都能看到的信息，但由于過去不斷有新的積累出現(xiàn)，這個(gè)信息在腦子 process differently，產(chǎn)出也不一樣，屆時(shí)你再去進(jìn)一步驗(yàn)證就好了。
我經(jīng)常想應(yīng)世的核心在于什么？其實(shí)就是我們這幫人敢想會(huì)做，同時(shí)用最小的試錯(cuò)成本，最快的試錯(cuò)速度，不斷去進(jìn)行信息迭代、知識(shí)迭代，如果能實(shí)現(xiàn)，那我們肯定是創(chuàng)新的公司；如果不能迭代，總是吃老本，那肯定走不長遠(yuǎn)。
Q：創(chuàng)業(yè)到現(xiàn)在，你對自己的認(rèn)知判斷產(chǎn)生過懷疑嗎？
王在琪： 經(jīng)常有很多懷疑，尤其對很多疾病的認(rèn)知，比如有些實(shí)驗(yàn)做出來不像我想象那樣，這時(shí)候就開始懷疑，難道第一層就錯(cuò)了嗎？我腦子里時(shí)常有兩種聲音拉扯：成功的概率在哪？失敗的概率是多少？失敗的原因可能是什么？成功的底層邏輯又是什么？
對我來講如果底層邏輯跑通了，那就是執(zhí)行的問題了。比如有合適病人進(jìn)來，那這個(gè)實(shí)驗(yàn)一定能成，就不要懷疑任何底層邏輯。
Q：隨著公司壯大，研發(fā)深入，做取舍決策相比原來更難嗎？
王在琪： 公司能走多遠(yuǎn)考驗(yàn)的還是洞察力。前幾天我們做了個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就非常有意思，當(dāng)時(shí)打上藥后，動(dòng)物的一些指標(biāo)升高很多倍，大家很緊張，第一時(shí)間開始找答案。
我開始判斷找不出來答案的，因?yàn)榘悬c(diǎn)在這個(gè)實(shí)驗(yàn)里不表達(dá)，于是團(tuán)隊(duì)又做了其他實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有表達(dá)，認(rèn)為是原來的實(shí)驗(yàn)方法不好。我讓他們別急再等等，結(jié)果四天后所有變化都恢復(fù)正常了，藥在體內(nèi)沒有什么變化，這證明和藥沒關(guān)系。這是周三發(fā)生的事情，周六我給一線同事打電話，讓他們再多收集點(diǎn)信息去分析原因。我希望實(shí)驗(yàn)過程中，能培養(yǎng)團(tuán)隊(duì)思考問題、解決問題的能力，如果團(tuán)隊(duì)都能具備這些能力，那應(yīng)世自然是了不起的公司。光靠我一個(gè)人，不可能有很高的產(chǎn)出。
Q：帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)的同時(shí)，你自己也在不斷更新認(rèn)知。有什么對你啟發(fā)比較大的書籍可以分享嗎？
王在琪： 最近我讀了一本書叫《For Blood and Money》， 是講關(guān)于藥物研發(fā)的，就是之前全球賣得最火的藥 BTK 抑制劑?？赐曛笪矣X得 研發(fā)藥物是在創(chuàng)造奇跡，當(dāng)然過程有運(yùn)氣的成分，但努力和堅(jiān)持非常關(guān)鍵，同時(shí)不要輕易放棄，更不要過早賤賣自己。 （編者注：《For Blood and Money》講述了BTK抑制劑Ibrutinib開發(fā)歷史。Ibrutinib從最初想被用于開發(fā)RA適應(yīng)癥，結(jié)果因?yàn)椴皇苤匾?，在原研公?Celera 倒閉時(shí)被打包作為眾多資產(chǎn)之一賣掉，甚至流落到 Pharmacyclic 后又因金融危機(jī)，差點(diǎn)再次被賤賣。幸虧創(chuàng)始人之一 Miller 憑借曾經(jīng)開發(fā)出利妥昔單抗的嗅覺，將研發(fā)方向轉(zhuǎn)換到了淋巴瘤。隨后Ibrutinib在CLL展現(xiàn)出驚艷的I期臨床數(shù)據(jù)（PR 5/6 ），這塊金子終于開始發(fā)光。）
另外一本書實(shí)際上我讀了很多遍，稻盛和夫的《活法》，很多東西讀來深有同感，當(dāng)你真正想投入做一個(gè)事情，All in 時(shí)，日有所思夜有所夢，自然能找到解決問題的方法。另外，我覺得任何企業(yè)包括我們自己，都需要倒逼一把，否則走不出來，這個(gè)需要經(jīng)過煎熬，經(jīng)過磨練。
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