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文｜氨基觀察，作者｜馬靜
盡管外界對(duì)于癌癥疫苗十分悲觀，Moderna首席醫(yī)學(xué)官Paul Burton卻對(duì)此表現(xiàn)出極大的信心，“我認(rèn)為，我們將能夠針對(duì)不同腫瘤類(lèi)型，為世界各地的人們提供個(gè)性化癌癥疫苗。”
這并非空穴來(lái)風(fēng)。
4月16日，默克和Moderna在AACR大會(huì)上公布名為KEYNOTE-942，關(guān)于mRNA疫苗mRNA-4157與K藥聯(lián)用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數(shù)試驗(yàn)具體數(shù)據(jù)。臨床結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗與K藥聯(lián)合治療的患者死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%。
并且，mRNA-4157與K藥聯(lián)合使用耐受性良好，沒(méi)有增加3-4級(jí)不良事件?；诖?，默克和Moderna將在今年啟動(dòng)III期臨床，并且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細(xì)胞肺癌。
這是腫瘤疫苗研發(fā)道路上的突破性進(jìn)展，基本驗(yàn)證了mRNA治療癌癥方向可行，重新喚起人們了對(duì)癌癥疫苗潛力的期待。
早在1890年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，通過(guò)外源刺激免疫反應(yīng)可以使腫瘤消退，這也成為癌癥治療疫苗的理論基石。
2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。遺憾的是，這款疫苗并未帶領(lǐng)癌癥疫苗走向新紀(jì)元，由于Provenge沒(méi)有帶來(lái)顛覆性的療效，銷(xiāo)量不佳，其研發(fā)公司Dendreon最終也以破產(chǎn)告終。
核心阻力在于，想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。因?yàn)檫@是一種自身抗原，難以刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)；而且，正常細(xì)胞中也會(huì)存在腫瘤相關(guān)抗原，這會(huì)使免疫系統(tǒng)造成誤傷。
這為腫瘤新抗原mRNA疫苗提供了突破點(diǎn)。
與正常的人體細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞同樣存在基因突變。如果能找到癌細(xì)胞中的突變基因（新表位），使其與正常細(xì)胞區(qū)分開(kāi)，并以此篩選出能夠最大化激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列，就能夠生產(chǎn)出針對(duì)特定患者的疫苗。
mRNA-4157就是一種個(gè)性化腫瘤疫苗，靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。將疫苗注射到患者體內(nèi)，mRNA-4157可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細(xì)胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。
K藥作為PD-1抑制劑，通過(guò)抑制能夠干擾免疫活性的PD-1與B7-H1等分子的結(jié)合，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊性，實(shí)現(xiàn)對(duì)于腫瘤患者的有效治療。
對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，K藥相當(dāng)于給免疫系統(tǒng)穿上了“防彈衣”，mRNA疫苗的加入則是對(duì)癌細(xì)胞精準(zhǔn)掃射，雙重防護(hù)的作用下，降低了癌癥復(fù)發(fā)的可能。
大多數(shù)公司對(duì)于腫瘤疫苗的研發(fā)還徘徊在早期階段，而KEYNOTE-942是第一項(xiàng)證明通過(guò)個(gè)體化新抗原方法改善（無(wú)復(fù)發(fā)生存期）的隨機(jī)試驗(yàn)?？梢哉f(shuō)是，癌癥疫苗研發(fā)道路上的突破性進(jìn)展。
實(shí)際上，自去年12月，Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強(qiáng)常用于治療癌癥的免疫增強(qiáng)藥物的作用以來(lái)，便得到了人們廣泛的關(guān)注。
這次AACR大會(huì)，公布了KEYNOTE-942 II期臨床具體數(shù)據(jù)。該臨床共招募了157名黑色素瘤患者，這些患者的統(tǒng)一特征就是已經(jīng)切除腫瘤，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然很高。
其中，107名患者接受mRNA-4157與K藥聯(lián)合治療，50名患者單獨(dú)接受K藥治療。聯(lián)合治療組中22.4%的患者有復(fù)發(fā)或死亡報(bào)告，而對(duì)照組的患者有40%復(fù)發(fā)或死亡，中位隨訪時(shí)間分別為23和24個(gè)月。
在臨床終點(diǎn)12個(gè)月RFS率方面，聯(lián)合組和對(duì)照組分別為83.4%和77.1%，18個(gè)月RFS率分別為78.6%和62.2%。
安全性方面，分別有25%和18%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，在接受治療的患者中，沒(méi)有報(bào)道因mRNA-4157而產(chǎn)生的4級(jí)或5級(jí)副作用。
這表明，mRNA-4157和K藥聯(lián)用在臨床上有顯著改善。
“這是一項(xiàng)了不起的成就，我真的很自豪能參與其中，”默克研究實(shí)驗(yàn)室腫瘤學(xué)早期開(kāi)發(fā)高級(jí)副總裁Eric Rubin博士說(shuō)。Moderna和默克則準(zhǔn)備在2023年年底前啟動(dòng)三期試驗(yàn)，進(jìn)一步加快臨床開(kāi)發(fā)。
然而，臨床數(shù)據(jù)披露后次日，Moderna股價(jià)下跌8%。這在一定成程度上反映出市場(chǎng)對(duì)該臨床表現(xiàn)并不十分滿(mǎn)意。
原因或許在于，KEYNOTE-942忽略了K藥治療黑色素瘤在真實(shí)世界中的表現(xiàn)。
如上圖所示，在此前一項(xiàng)試驗(yàn)中，單獨(dú)使用K藥治療黑色素瘤患者的18個(gè)月的RFS率為71%，而KEYNOTE-942中這一數(shù)據(jù)較低，為62%。由于兩個(gè)試驗(yàn)納入患者群體并不完全相同，直接對(duì)比并不完全準(zhǔn)確，但如果K藥的真實(shí)世界18個(gè)月RFS率達(dá)到71%，那么mRNA-79組78%的RFS數(shù)據(jù)，看起來(lái)不那么令人印象深刻。
除此之外，也有人表示，KEYNOTE-942臨床規(guī)模較小，看起來(lái)比標(biāo)準(zhǔn)治療更有效，但仍需要進(jìn)行三期研究才能證明真正有效。
無(wú)論如此，這一次的臨床突破，都讓我們看到了癌癥疫苗的重大潛力。隨著技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫苗也將繼續(xù)向前。
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