圖片來源@視覺中國
文 | 陳根
在前抗生素時(shí)代，人類一半以上的死亡可歸因于感染。隨著抗生素和其他感染控制手段的引入，感染造成的死亡比例顯著下降。因此，在不到一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間里，全球人類的壽命延長了10-20年。可以說，抗生素對感染的控制是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)取得許多顯著進(jìn)步的基礎(chǔ)。
然而，近年來，由于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步及抗生素濫用，抗生素耐藥逐漸成為全球各個(gè)國家面臨的醫(yī)療難題，并被世界衛(wèi)生組織列為21世紀(jì)人類面臨的主要公共衛(wèi)生威脅之一。每過去一年，人類就喪失了一定比例的抗生素武器。今天，人類正面臨著重新回到黑暗時(shí)代的可能性，而這并非聳人聽聞。
抗生素耐藥性（AMR）是一個(gè)嚴(yán)重的全球健康問題，影響著人類、動(dòng)物的健康和環(huán)境衛(wèi)生。
要知道，在青霉素問世之前，戰(zhàn)爭中大多數(shù)人死亡的原因不是子彈，而是傷口感染。而感染超級耐藥細(xì)菌，就意味著我們回到了青霉素問世之前的時(shí)代，一個(gè)小小的傷口或呼吸道感染就能輕易帶走一條生命。
顯然，如果沒有高效的、無毒的抗生素來控制感染，任何外科手術(shù)就會不可避免地變得危險(xiǎn)。開心手術(shù)、器官移植、關(guān)節(jié)置換都難以進(jìn)行，也不會再有體外人工受精。剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)會上升很多。癌癥化療將倒退一大步，新生兒和常規(guī)重癥監(jiān)護(hù)也是如此。這樣一來，除非不得已，否則沒有人會去醫(yī)院，因?yàn)榈匕搴推渌矬w表面上也沾有各種細(xì)菌。
2022年，全球多中心研究人員聯(lián)合在期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一項(xiàng)綜述，該研究分析了204個(gè)國家的數(shù)據(jù)表明，抗生素耐藥性現(xiàn)在是全球主要死因，超過了許多公認(rèn)的死亡原因。2019年有127萬人直接死于抗生素耐藥性，495萬人的死亡與抗生素耐藥性感染有關(guān)，全球迫切需要解決抗生素耐藥性問題。
從感染部位來看，下呼吸道感染（如肺炎）的耐藥性對AMR疾病負(fù)擔(dān)的影響最大，直接導(dǎo)致40多萬人死亡，并與150多萬人死亡相關(guān)；血液感染中的耐藥性可導(dǎo)致危及生命的敗血癥，直接導(dǎo)致約37萬人死亡，與近150萬人死亡有關(guān)；腹腔內(nèi)感染的耐藥性直接導(dǎo)致約21萬人死亡，與約80萬人死亡相關(guān)。雖然AMR對所有年齡段的人都構(gòu)成威脅，但其中，幼兒的風(fēng)險(xiǎn)特別高，大約20%的死亡是由五歲以下兒童引起的。
抗生素耐藥不僅嚴(yán)重影響人類健康，更對經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)和損失。英國經(jīng)濟(jì)學(xué)家奧尼爾預(yù)計(jì)，到2050年全球抗生素耐藥可累計(jì)造成100萬億美元的經(jīng)濟(jì)損失。世界銀行和聯(lián)合國糧農(nóng)組織的報(bào)告曾指出，如2050年仍未解決抗生素耐藥性問題，全球年度GDP將下降1.1%～3.8%，等同于2008年金融危機(jī)的影響。
更重要的是，抗生素耐藥是一個(gè)經(jīng)典的“公地悲劇”。“公地悲劇”由加勒特·哈定于1968年在《科學(xué)》雜志中提出，是指當(dāng)多個(gè)人共同使用同一資源時(shí)，由于每個(gè)人都希望獲得盡可能多的利益，最終會導(dǎo)致這個(gè)共享資源的過度開采、破壞或消耗，進(jìn)而導(dǎo)致資源枯竭或環(huán)境惡化的現(xiàn)象。
一些調(diào)查表明，雖然大多數(shù)人知道濫開抗生素處方藥會導(dǎo)致微生物耐藥性增加，但他們卻覺得獲得耐藥性的是自己而不是微生物。這些人相信，如果他們使用了過量的抗生素，也不管這個(gè)未知數(shù)字可能是多少，就會對藥物產(chǎn)生抗性，所以如果說他們的行為在增加風(fēng)險(xiǎn)，那也只是對自身的風(fēng)險(xiǎn)，并非對社會有害。
但顯然，現(xiàn)實(shí)并非如此?？股氐氖褂茫鋵?shí)就是人為地幫助細(xì)菌進(jìn)行自然選擇，絕大多數(shù)普通細(xì)菌被殺滅，少數(shù)具有耐藥性的細(xì)菌卻可存活下來大量繁殖。隨著人類抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素也越來越多。
此外，由于缺乏與其競爭的菌株，那些接觸特定的藥物仍能存活的菌株就會生長和傳播，導(dǎo)致“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)。近年來，各種新型“超級耐藥菌”不斷被發(fā)現(xiàn)。比如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和極耐藥結(jié)核分枝桿菌等，而至今，它們都難以通過現(xiàn)有藥物治療。
導(dǎo)致抗生素耐藥性的根本因素其實(shí)就是藥品濫用。經(jīng)濟(jì)的發(fā)展讓更多人能獲得拯救生命的藥品，但卻往往因?yàn)檫^度和不必要使用，而與真正的醫(yī)療需求背離。
患者經(jīng)常在不確切知曉用藥需求下，就要求醫(yī)師開具抗生素和其他藥品，甚至直接通過零售渠道購買。即使他們尋求并遵從專業(yè)的醫(yī)療建議，醫(yī)生也經(jīng)常會開出不恰當(dāng)?shù)奶幏?，例如用抗生素來治療病毒感染，而不是?xì)菌感染。
美國疾控中心曾在《美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)皮尤慈善信托和公共衛(wèi)生專家、醫(yī)療專家共同研究的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)科醫(yī)師辦公室和醫(yī)院急診室里開具的抗生素處方中，至少30%是不必要的或不恰當(dāng)?shù)摹?/strong>這并不奇怪，大多數(shù)這類處方是開給呼吸系統(tǒng)疾病的，如感冒、喉嚨痛、支氣管炎，還有病毒導(dǎo)致的鼻竇和耳朵感染。
值得一提的是，世界上的全部人用抗生素占總用量的比例還算小的。美國、加拿大、歐洲各國中，只有30%的抗生素用在了人身上，其余則用在動(dòng)物身上。實(shí)際上，人類自身的抗生素是以克計(jì)量的，盛在白色或橙色的小塑料瓶里，有時(shí)裝在小氣泡袋里。但產(chǎn)業(yè)化的農(nóng)場主、牧場主則按噸購買抗生素。
動(dòng)物之所以需要如此巨量的抗生素在于兩方面的原因。一方面，使用抗菌素是維持飼養(yǎng)動(dòng)物的健康的需要。全球?qū)?dòng)物蛋白需求的擴(kuò)大是我們這個(gè)時(shí)代最顯著的飲食趨勢，而動(dòng)物蛋白的產(chǎn)量之所以能持續(xù)增長，正是得益于全球集約化動(dòng)物生產(chǎn)系統(tǒng)的擴(kuò)大，換言之，將動(dòng)物密集地飼養(yǎng)在一起，從養(yǎng)雞場和火雞飼養(yǎng)場，養(yǎng)牛場和養(yǎng)豬場，到產(chǎn)業(yè)化的漁場。
當(dāng)大型生產(chǎn)作業(yè)采用高水平生物安保措施，限制致病菌與動(dòng)物接觸的方式時(shí)，這些動(dòng)物患上傳染病的可能性較小。但是一旦這些細(xì)菌入侵，它們的擴(kuò)散速度就很快，范圍也很廣，所以就要用抗生素來治療感染。但抗生素同樣被定量飼喂給健康動(dòng)物，防止它們被患病動(dòng)物傳染，以期預(yù)防感染，或者控制感染。
另一方面，抗生素也被用來來促進(jìn)牲畜生長。20世紀(jì)40年代晚期，紐約州萊德利實(shí)驗(yàn)室附近的漁民注意到，鱒魚似乎比之前體形更大了。著名生物化學(xué)家托馬斯·朱克斯博士與同事羅伯特·斯托克斯塔德博士一道研究了這種明顯的現(xiàn)象，他們發(fā)現(xiàn)，原因在于萊德利的工廠向河中排放了金霉素。在對家畜和家禽進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并取得類似結(jié)果后，這一偶然發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的重大突破。
此后的幾十年里，人們開始反復(fù)給食用動(dòng)物飼喂某幾種抗生素，讓它們長得更大更肥，單體動(dòng)物產(chǎn)肉更多。
這樣的結(jié)果就是耐藥性以驚人的速度發(fā)展。2016年，在美國國家衛(wèi)生研究院的一場演講中，拉瑪南·拉克斯米納拉揚(yáng)這位廣受尊敬的、專門研究傳染病和耐藥性影響的經(jīng)濟(jì)學(xué)家和流行病學(xué)家指出，1990年時(shí)，在動(dòng)物生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的常見病原體耐藥性比例為10%。而到1996年，這一比例超過了80%。
2019年，Science 雜志的一篇評論文章中，研究人員分析了發(fā)展中國家901個(gè)點(diǎn)的流行率調(diào)查，報(bào)告了動(dòng)物和食品的抗菌素耐藥率，以繪制動(dòng)物抗藥性圖。他們的分析集中在大腸桿菌、彎曲桿菌、非傷寒沙門氏菌和金黃色葡萄球菌中的耐藥性。中國和印度是最大的耐藥性熱點(diǎn)，巴西和肯尼亞出現(xiàn)了新的熱點(diǎn)。從2000年到2018年，50％以上耐藥性的抗菌素的比例在雞中從0.15增加到0.41，在豬中，從0.13增加到0.34。預(yù)計(jì)動(dòng)物耐藥性的提高將對動(dòng)物健康乃至人類健康產(chǎn)生重要影響。
面對日益嚴(yán)峻的抗生素耐藥局勢，人們也在采取積極的行動(dòng)。
抗擊耐藥性的第一步當(dāng)然是保護(hù)我們現(xiàn)有抗生素的功效。從醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐的角度來看，保護(hù)我們現(xiàn)有抗生素有效性的關(guān)鍵就是要在正確的時(shí)候和正確的間隔中，給正確的患者使用正確的藥物，做出正確的診斷。
這意味著，醫(yī)院應(yīng)該有負(fù)責(zé)控制強(qiáng)效抗生素處方的傳染病專家或小組，以免出現(xiàn)不恰當(dāng)使用。而有效的抗生素管理必須包括公開報(bào)告醫(yī)院、醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)和私人執(zhí)業(yè)醫(yī)師的抗生素使用情況。
現(xiàn)在，美國疾控中心已經(jīng)開展了各種關(guān)于抗生素的教育推廣活動(dòng)，不幸的是，很多情況下，說起來容易做起來難。尤其是面對這樣一個(gè)對公眾健康如此重要而復(fù)雜的問題，除了得到政府支持，社會要付出的努力可能要比反吸煙運(yùn)動(dòng)那樣還多。動(dòng)物的抗生素管理將更加復(fù)雜，究其原因，是很多人的利益將受到威脅。
除了保護(hù)現(xiàn)有抗生素的功效外，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展新的抗生素制劑則是抗擊耐藥性的第二步。自2017 年開始，世衛(wèi)組織每年會發(fā)布一版“備選抗生素報(bào)告”，評估處于臨床測試階段以及早期產(chǎn)品開發(fā)階段的抗生素。這一報(bào)告會審查對世界衛(wèi)生組織《優(yōu)先細(xì)菌病原體清單》中威脅性最大的耐藥菌感染具有治愈效果的備選藥物潛力。
隨著耐藥性的增加，這變得越來越困難，2020年的“備選抗生素報(bào)告”揭示了備選藥物開發(fā)近乎“靜止”的狀態(tài)。近年來只有很少的抗生素被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。與此同時(shí)，由于藥物研發(fā)往往需要巨大的成本，以及存在一系列的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，抗生素類產(chǎn)品的研發(fā)成功率本身就不高。此外，即使抗生素產(chǎn)品能成功研發(fā)，其對于企業(yè)的投資回報(bào)也有限，因此很少會有大型制藥公司會積極主動(dòng)參與新型抗生素研發(fā)，進(jìn)一步延緩了新型抗生素的問世。
此外，科學(xué)家也在嘗試尋找新的解決方案，分擔(dān)抗生素的壓力，即通過尋找不促進(jìn)耐藥性的方式，預(yù)防和治療一些傳染病。比如，針對當(dāng)前流行的或新出現(xiàn)的感染而進(jìn)行的基礎(chǔ)疫苗研究。另一種方法是被動(dòng)地治療某些感染。對那些通過釋放毒素來造成破壞的細(xì)菌，例如葡萄球菌或白喉?xiàng)U菌，如果能夠中和毒素，治療效果就會和殺滅病原體一樣有效。
還有一種被動(dòng)策略是剝奪有害細(xì)菌分裂和生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)，例如鐵。細(xì)菌不能自行制造鐵，所以必須自宿主那里獲取。如果我們找得到“隱藏”鐵、不讓它們接觸的方法，可能就不需要攻擊細(xì)菌內(nèi)部的生物化學(xué)途徑，而那是正讓細(xì)菌獲得耐藥性的原因。
抗生素耐藥性的蔓延現(xiàn)在已被世界衛(wèi)生組織、20國集團(tuán)、七國集團(tuán)和歐盟等主要國際機(jī)構(gòu)視為全球危機(jī)。不過，科技的進(jìn)步，為解決抗微生物藥物耐藥性危機(jī)提供了一系列新方法。面對一場新危機(jī)的到來，我們?nèi)杂信Φ目臻g。
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