3月20日，「創(chuàng)·享 CGC-XView」 合成生物學(xué)專場 ① ，由華創(chuàng)資本投資人張志超博士對話來自美國領(lǐng)先合成生物學(xué)企業(yè) Amyris 的資深科學(xué)家張國暢博士、美國領(lǐng)先的基因編輯技術(shù)公司 Metagenomi 的資深科學(xué)家林俊良博士，一起探討 “合成生物學(xué)底層使能技術(shù)在美國領(lǐng)先企業(yè)的產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新應(yīng)用”。
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Topics：
• 之前的十幾年，合成生物學(xué)這個概念新出現(xiàn)時，整體上很掙扎。最近卻開始了上升勢頭，為什么資本要關(guān)注合成生物學(xué)？
• 最近，已上市的幾家合成生物學(xué)龍頭企業(yè)，都或多或少在股價上遭遇了滑鐵盧，如何看這個現(xiàn)象？
• 和互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)相比，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)的不同之處和難點有哪些？
張志超：近十來年，合成生物學(xué)的發(fā)展一開始比較緩慢，最近在一級市場成為了熱點話題，包括資本、產(chǎn)業(yè)，甚至以前不關(guān)注這個領(lǐng)域的大型公司都開始進入。與此同時，我們看到二級市場上，合成生物上市公司的股票，近期下跌不少。二位覺得，近幾年合成生物學(xué)行業(yè)有什么變化？
張國暢：合成生物學(xué)相關(guān)公司的股價下跌，其實并不是新鮮事。如果關(guān)注過這個行業(yè)就會發(fā)現(xiàn)，合成生物學(xué)各種公司的股價已經(jīng)跌過數(shù)輪了。那么為什么這個概念這兩年又熱了起來？合成生物學(xué)是否僅僅是個華而不實的概念呢？以我的觀點，肯定不是。
最近這兩年，合成生物學(xué)已經(jīng)來到從量變引起質(zhì)變的轉(zhuǎn)折點。而這個轉(zhuǎn)折點之前，就有點像黎明前的黑暗。舉個例子，就像 2018 年的特斯拉 Model 3 經(jīng)歷了產(chǎn)能地獄，股價暴跌，幾近破產(chǎn)，但是它挺過來以后就是一片海闊天空。合成生物學(xué)過去發(fā)展的坎坷，主要是因為研發(fā)的迭代速度太慢了。
合成生物學(xué)的研發(fā)框架就是 DBTL（design-build-test-learn）cycle 。首先是Design， 想通過合成生物學(xué)的方式來生產(chǎn)一個分子，那么首先得設(shè)計它的代謝通路。大約20 年前合成生物學(xué)概念剛出來的時候，相關(guān)的知識以及相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫還是很少的。一個新化合物的生物合成途徑，可能需要很長時間、花費很多精力去發(fā)現(xiàn)。但是現(xiàn)在，相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，比如 Metacycle 還有 KEGG 等，越來越完善和豐富，我們可以輕易地在里面找到相應(yīng)的目標(biāo)代謝通路、關(guān)鍵酶以及中間代謝物。從設(shè)計層面來說，速度快了很多。
第二步 Build ，就是對菌種的基因進行改造和構(gòu)建。這一步首先會涉及 DNA 合成技術(shù)，當(dāng)有了合適的代謝通路，下一步就是把通路里涉及到的生物酶的編碼基因合成出來。每一個酶都有成千上萬種不同的來源。設(shè)計初期，我們沒有辦法知道哪個或哪些酶是最好的、最合適的。所以，我們往往需要篩選和嘗試很多次。20 年前，DNA 合成非常昂貴，速度也慢，完全無法支持這個容量的篩選。今天就不一樣了，DNA 合成的花費已經(jīng)成百上千倍的下降，速度快了非常多，且成本和迭代的技術(shù)也相應(yīng)地大幅下降。
DNA合成以后牽涉到的下一個問題就是基因克隆。在 20 年前，大家會用一些輔助工具，比說 vector NTI 或者 SNAPGENE ，然后用限制性內(nèi)切酶，一個個地用“復(fù)制粘貼”的方式去克隆?，F(xiàn)在合成生物學(xué)的幾個龍頭公司里，科學(xué)家只需要敲一敲鍵盤，寫一些代碼，成百上千克隆好的表達序列就可以在電腦里設(shè)計好了。之后的兩三個星期，這些設(shè)計好的基因組合會被另一個專門部門合成出來，送到科學(xué)家的手里。這個速度至少是 5 到 10 倍的提升。
拿到設(shè)計和克隆好的基因表達片段以后，就到 Build 里的最后一步了，我們得把它們引入到微生物里，對微生物進行基因組的改造。過去 20 年，微生物基因改造的工具雖然有不少，但沒有一個能做到真正的又快又好。直到 CRISPR 技術(shù)興起，把菌落構(gòu)建的技術(shù)又?jǐn)?shù)十倍乃至數(shù)百倍地提升了。可以說，CRISPR 對于合成生物學(xué)的意義，就相當(dāng)于手機從諾基亞到 iPhone 的提升。
我在做博士后的時候，是比較早接受 CRISPR 技術(shù)的一批人之一。當(dāng)時，我的導(dǎo)師讓我嘗試給實驗室里建立 CRISPR 的基因編輯平臺。當(dāng)時全世界也就大概一篇文章是關(guān)于在釀酒酵母里使用 CRISPR ，雖然結(jié)果很好，但當(dāng)時大家多少還是持懷疑態(tài)度的。然而最終我的實驗結(jié)果證實了CRISPR系統(tǒng)的效率確實是出奇的高，對實驗室的基因編輯能力起到了“鳥槍換炮”一樣的提升。
菌株構(gòu)建好了，我們就來到了第三步，也就是 Test ，去看看它們的具體表現(xiàn)?，F(xiàn)在通過高通量篩選平臺，很多初創(chuàng)公司已經(jīng)可以做到在短短幾分鐘之內(nèi)篩選上千乃至上萬份的樣品，而且各種新式的方法還在層出不窮，相比 20 年前也是質(zhì)變。
最后一步就是 Learn，也就從 Test 的結(jié)果中去學(xué)習(xí)。我們不能只通過高通量篩選的方法得到海量的數(shù)據(jù)，卻沒有好的辦法分析，回答一些關(guān)鍵問題。例如，如果這一輪的基因編輯效果很好，使得菌種的表現(xiàn)達到了預(yù)期，那我們要知道具體是什么帶來了這些提升，以后如果再遇到類似的情況我們就可以做到有的放矢；反之，如果這一輪的基因編輯沒有達到預(yù)期的效果，那原因又是什么。尤其在項目初期，大部分時候肯定是不達預(yù)期的，那這個學(xué)習(xí)過程就顯得更重要了。只有明白了為什么，才能知道下一步迭代的時候該怎么做。
近些年來，隨著機器學(xué)習(xí)技術(shù)的日益完善和強大，再配合類似高通量基因組測序、高通量的代謝組學(xué)等技術(shù)，我們能更快更好地從海量的數(shù)據(jù)里提煉出更多有效的信息來指導(dǎo)下一步的 DBTL Cycle 的迭代。
所有這些結(jié)合起來，可以看到，這幾年合成生物學(xué)相關(guān)的技術(shù)積累在每一步都達到了臨界點和轉(zhuǎn)折點，從而使合成生物學(xué)技術(shù)有一些近似井噴的發(fā)展。如果讓我用個比喻，就像電動車，二三十年前，如果電池技術(shù)只能讓車子開大概幾十公里，還是強行把當(dāng)時的電動車推向市場的話，那結(jié)果是可想而知的；但在今天，電池續(xù)航達輕松達到到幾百公里，甚至上千公里之后，產(chǎn)品走向市場并最終盈利也就水到渠成了。
分享一個 Amyris 的例子。在 2012 年，Amyris自己的第一個分子產(chǎn)品，在從實驗室開始做第一個菌種，到在大發(fā)酵罐里做實際生產(chǎn)前的試點發(fā)酵，我們用了大概 40 個月的時間。等到了 2019 年，我們做的第五個分子產(chǎn)品，這個過程已經(jīng)縮短到了大概 6 個月左右。今天這個時間還在不斷縮短。雖然不同的分子研發(fā)的難度不同，這個時間也不會一直以相同的速度線性減少，但基本上這個縮短的大趨勢還是很明顯的。
張志超：國暢，你覺得讓 40 個月變成 6個月特別關(guān)鍵的點是什么？
張國暢：像我剛才說的，從 2012 年到 2019 年的 7 年來，技術(shù)首先在不斷地發(fā)展，研發(fā)迭代變得非?？臁Ａ硗?，Amyris 由于處于硅谷，可以非常高效地招攬到一些比較高級的人才。他們的經(jīng)驗和創(chuàng)新能力，對整個研發(fā)迭代過程的幫助非常巨大。我覺得人和技術(shù)，二者缺一不可。
張志超：俊良，剛才國暢提到，這些使能技術(shù)變得越來越好用，請你介紹下，這幾年底層使能技術(shù)主要有哪些具體的變化？
林俊良：我可能沒有張博士對 Amyris 的系統(tǒng)這么了解。但是首先，高通量平臺的建立，需要時間。Amyris 在過去十幾、二十年來已經(jīng)花了那么多的時間，燒了那么多的錢，那么多科學(xué)家一點一滴地建立起來。所以，他們現(xiàn)在做菌種改良的速度非?？?，包括有自己的高通量篩選平臺，也跟 Berkeley Light 合作等等?，F(xiàn)在 Amyris 可能半年到一年就可以把一只菌株做出來。建立自動化篩選平臺，一開始就會比較慢。
為什么現(xiàn)在合成生物公司股價會跌得這么慘？在我看來，主要還是 Business Strategy 的問題。我也跟國內(nèi)的一些投資人聊過，大家普遍的共識，做一家平臺公司，你到底有多少的客戶？這是要回答的問題。
做平臺 CRO，類似于半導(dǎo)體的晶圓代工生意，你要叫我做菌株，我?guī)湍阕觥Ｄ强赡芪覀兪跈?quán)簽約費用是多少以及之后的專利都要談清楚。最后要回到一個問題，你的客戶到底有多少？如果真的把這些產(chǎn)品做出來，客戶是全球，那市場是更大的。所以，我覺得 Business Strategy 非常重要。
張志超：合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)和投資，美國已經(jīng)有過一波一波的浪潮，中國近期又有一個小的高潮，林博士你怎么看？
林俊良：這一點我也很好奇，有點懵。因為 Amyris、Ginkgo 上市都很久了，為什么最近被關(guān)注？中國的投資人為什么最近一窩蜂地跑來關(guān)注，為什么突然這么火？
美國投資人對這些看不到未來的產(chǎn)業(yè)，敢投資，敢砸錢。有些 Project 根本就是個夢想，比如我之前的公司的 Project 就是把天然氣里面的甲烷變成想要的化合物，變成蛋白、蛋白粉、膠原蛋白、維他命，技術(shù)上都可以做得到。但是怎么商業(yè)化？還有一段很長的路要走。但美國的資本敢砸錢，去投資他們想做的事。
中國現(xiàn)在合成生物學(xué)這么火，可能也與政府的碳中和政策有關(guān)。有一些項目看起來非常的酷，但如果要商業(yè)化，還有很長的一段路要走，但這不代表我們不能砸錢，我們的科技需要繼續(xù)往前發(fā)展，就像 Tesla 或是 Space X ，這是很好的一件事。
張志超：張博士，你怎么看？
張國暢：我非常同意。就像林博士說的，國內(nèi)這個概念在最近才火起來，而不是 20 年前，首先是因為大資本是比較聰明的，投資人對這個行業(yè)做過研究，知道可能 20 年前把這個技術(shù)推上市場，確實很難盈利。而且美國這些合成生物學(xué)公司先行者們所經(jīng)歷的坎坷和掙扎國內(nèi)也都看到了。
然而近年來，由于上游技術(shù)的高速發(fā)展和積累，使得商業(yè)化越來越有可能。包括 Amyris 和其他一些合成生物學(xué)公司，都講出了一些比較好的故事，也給出了比較好的答案。雖然Amyris因為最近快速的擴張導(dǎo)致總體還在虧錢， 但 Revenue 每年還是在以兩位數(shù)甚至三位數(shù)的比例增長。
再者國內(nèi)最近提出碳中和的大方針和政策，這是個很好的概念，而合成生物學(xué)就是實現(xiàn)這個目標(biāo)的一個非常有力的工具和手段。往大了說，過去一百年來世界上的一些爭端和戰(zhàn)爭，都是怎么來的呢？實際上大部分都是與石油有關(guān)的能源問題。如果能以合成生物學(xué)作為傳統(tǒng)石油工業(yè)的替代或者補充，那么不僅是對于某些企業(yè)，某些國家的機遇，而對全人類都是有著積極正面的意義的。
張志超：為什么要關(guān)注和投資合成生物學(xué)，站在投資人的角度，華創(chuàng)資本的觀點主要包括三個方面。
首先，在全球鼓勵 ESG 和中國雙碳政策下，合成生物學(xué)確實帶來了很多好處：減少高污染和危險的化工生產(chǎn)，有效地降低了碳排放；減少大規(guī)模地作物種植采摘或者動物捕殺，有效緩解生態(tài)危機等。所以 ESG 和雙碳政策，催化了合成生物學(xué)較快落地和關(guān)注度提升。
其次，合成生物學(xué)作為前沿科技生產(chǎn)方式，對于傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，能夠?qū)崿F(xiàn)較大地降本增效。從“降本”的角度看，合成生物學(xué)利用價格低廉的原料，通過細(xì)胞工廠轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的產(chǎn)品，潛在能比復(fù)雜化工、稀缺物質(zhì)提取等工藝降低不少成本。我們看到部分合成生物技術(shù)有希望做到“十倍”便宜。從“增效”角度看，合成生物學(xué)通過理性設(shè)計實現(xiàn)特定酶催化位點地精準(zhǔn)調(diào)控，實現(xiàn)化學(xué)分子構(gòu)型（順反式構(gòu)型等）的準(zhǔn)確控制生產(chǎn)。由于傳統(tǒng)化工催化過程的精確控制存在不少瓶頸，傳統(tǒng)生產(chǎn)過程對于復(fù)雜的化學(xué)構(gòu)型的生產(chǎn)做的并不好。如果構(gòu)型不夠精準(zhǔn)，就無法發(fā)揮對應(yīng)的藥物和生化機理效果。所以，合成生物學(xué)有希望極大地提高產(chǎn)品品質(zhì)。
綜合“降本增效”來看，合成生物學(xué)提高了產(chǎn)品品質(zhì)，實現(xiàn)更高的產(chǎn)品溢價，同時降低了生產(chǎn)成本，幫助企業(yè)獲得更好的利潤率。同時，由于產(chǎn)品品質(zhì)的提升，合成生物學(xué)有希望幫助原有品類打開新的市場和適用群體客戶，實現(xiàn)市場規(guī)模的擴增。
最后，合成生物學(xué)可以發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造全新的化學(xué)分子產(chǎn)品。部分合成生物學(xué)公司通過基因組挖掘，預(yù)測、發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造具有經(jīng)濟價值的新化合物，這將帶來極大的新市場和新供給，也極大地提高了合成生物學(xué)的想象空間和天花板。
張國暢：拿互聯(lián)網(wǎng)公司做個比喻?；氐礁?，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)和互聯(lián)網(wǎng)公司創(chuàng)業(yè)，區(qū)別在哪？難點又在哪？
從總體上來說，根源還是在于合成生物學(xué)這個行業(yè)，變現(xiàn)沒有互聯(lián)網(wǎng)公司那么快。互聯(lián)網(wǎng)公司的東西在我個人看來，是相對來說比較有固定的規(guī)律的，比如說某個人有個很好的想法，那么只要有足夠的資金支持，這個想法首先就可以在相對較短的時間內(nèi)完成技術(shù)框架的設(shè)計，我不是說這個過程簡單，其實這個難度也是很大的，不然硅谷的程序員也不會收入這么高，對吧。只不過這個過程的不確定性會比較小，技術(shù)方面大致確定了，那剩下的就只是市場運作了。在互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)里，獨狼式的英雄人物是存在而且現(xiàn)實的。而合成生物學(xué)就完全不同了。這個行業(yè)如果要變現(xiàn)，需要一整套從上游到下游的設(shè)計和優(yōu)化，而每一步都需要幾乎完全不同的 skillsets 。
DBTL cycle，已經(jīng)很長很復(fù)雜了，對吧？但這其實只是整個產(chǎn)業(yè)鏈中最上游的研發(fā)一環(huán)。僅僅在DBTL這個研發(fā)環(huán)節(jié)中，我們就需要各種不同的人才，比如說在 Design 方面，我們會需要 Computer Scientist ，在 Build 這一環(huán)，需要 Strain Engineer 和 Enzyme Engineer；在 Test 這一環(huán)，需要很多會做 High Throughput Screening 等懂得高通量篩選的人；在 Learn這步，又需要很多的 Data Scientist。所以，僅僅在研發(fā)這步，我們就需要很多很多的人來組成一個高效的團隊。
在這之后，緊接著就是另一個非常難的環(huán)節(jié)：工業(yè)化放大。很多東西在實驗室里是一個樣子，到了巨大的發(fā)酵罐里又是另外一個樣子。Amyris花了十多年的時間才通過成百上千人的努力和經(jīng)驗總結(jié)起了一套穩(wěn)定的放大方法。這個過程中燒的錢是無以估量的，這也體現(xiàn)在了公司的股價走勢上。所以從這個意義上來說，獨狼式的技術(shù)人才，在合成生物學(xué)的這個行業(yè)里，幾乎是不可能存在的。如果想創(chuàng)業(yè)成功，需要的是一整個高質(zhì)量的團隊，而且這個里面的每一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的高質(zhì)量人才都是必不可少的。我其實覺得可以把合成生物學(xué)理解成一種高科技化加持的新型制造業(yè)。大家都知道，實業(yè)，或者說制造業(yè)，其實總是很難做的。
不過話說回來，高風(fēng)險才會有高回報，表現(xiàn)在，一旦在這個行業(yè)歷經(jīng)艱難險阻創(chuàng)業(yè)成功，那這個公司的技術(shù)壁壘會是很高的，因為別的公司很難很難簡單地去復(fù)制這個成功。所以得到的也會是壟斷式的回報。想想幾十一百年前的那些控制了能源命脈的石油大亨家族，是不是就有信心了？而且這個回報會隨著去石油化的過程越來越高。這就要求無論是創(chuàng)業(yè)人還是投資人，都一定要有耐心和信心，而且更重要的是，要有承受風(fēng)險的能力。
張志超：確實需要投入很多很多心血。股價永遠(yuǎn)是短期的，長期來看，大家還是會更有耐心些。把一些很難的事情做完，意味著后來者如果想做，不出意外都得走過這些路?？×寄阍趺纯矗?/strong>
林俊良：合成生物學(xué)還是不能跟互聯(lián)網(wǎng)比，因為需要投入的成本資金跟人力太多，整個研發(fā)周期太長。另外，成本一定要比其他生產(chǎn)方式低，如果不能做到這一點，也有可能失敗。比如產(chǎn)品選擇得不對，當(dāng)初 Amyris 做生物燃料宣告失敗，因為那時油價很便宜，沒有辦法競爭。經(jīng)過這么多年，Amyris 慢慢建立了自己的商業(yè)模式?，F(xiàn)在的產(chǎn)品有布局高附加值的品類，或者其他方式不容易制造的產(chǎn)品，像角鯊?fù)椤Ｖ耙ㄟ^捕獲鯊魚萃取，如果能用菌制造，可以保護動物，同時產(chǎn)能可以很快提高，壓低成本。
張志超：合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)公司一定要找到自己的長板，選擇更適合的切入點。
石油行業(yè)是某些傳統(tǒng)行業(yè)的代表，合成生物學(xué)是新鮮事物，去打過去的這些巨人時，會遇到一些挑戰(zhàn)。在我們看來，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)公司一定要找到自己的長板，選擇更適合的切入點，才有希望贏得競爭。
關(guān)于互聯(lián)網(wǎng)和合成生物學(xué)的對比，我舉個非常簡單的例子。國暢剛才提到他們最初一個產(chǎn)品要 40 個月才能做完。對于一個互聯(lián)網(wǎng)公司，我聽說現(xiàn)在做一個小程序，可能不到一個月能夠上線，這個研發(fā)循環(huán)的周期短很多。但是，合成生物學(xué)差異挺大，包含了上游分子生物學(xué)，中游發(fā)酵，以及下游分離提取和產(chǎn)品開發(fā)等。每一個環(huán)節(jié)，都需要上下游的緊密配合，整個流程需要很長時間的迭代。因為生物化學(xué)動力學(xué)是非線性的，這個過程需要大量的積累和試錯。
我們認(rèn)為在合成生物學(xué)行業(yè)，團隊的上下游全鏈條 know-how 的長時間且持續(xù)積累尤其重要。如果只有其中部分環(huán)節(jié)的 know-how，可能遇到難以落地閉環(huán)的情況。如果 know-how 積累是不連續(xù)或者短暫的，那么該花的時間、該走的路可能也很難節(jié)省。
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