圖片來(lái)源@視覺(jué)中國(guó)
文丨梧桐樹資本
“ 隨著2020新發(fā)感染性疾病的不斷出現(xiàn)，病原微生物被愈來(lái)愈多的人關(guān)注和重視起來(lái)。
從投資角度看，病原微生物診斷賽道市場(chǎng)足夠大、規(guī)模過(guò)百億且市場(chǎng)格局遠(yuǎn)未形成；發(fā)展?jié)摿薮?，新發(fā)、再發(fā)、未知微生物感染現(xiàn)狀嚴(yán)峻；并且在新冠影響下，從政府端、醫(yī)院臨床端、產(chǎn)業(yè)端到普通百姓，對(duì)于病原微生物感染的認(rèn)知和重視都會(huì)達(dá)到前所未有的高度。
本文選自梧桐樹資本大健康產(chǎn)業(yè)投資團(tuán)隊(duì)投資總監(jiān)王東東的《臨床病原微生物診斷的行業(yè)研究》部分內(nèi)容。”
1. 新發(fā)感染性疾病的不斷出現(xiàn)，病原微生物診斷成為行業(yè)風(fēng)口
2002年傳染性非典型肺炎在我國(guó)的出現(xiàn)及迅速蔓延，人禽流感、手足口病、甲型H1N1流感等的橫行肆虐，2020年的新型冠狀病毒全球大流行。這些疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，對(duì)臨床上病原微生物診斷的準(zhǔn)確性和時(shí)效性提出的更高的要求。
2. 病原微生物診斷技術(shù)不斷發(fā)展，質(zhì)譜、PCR、測(cè)序等技術(shù)促進(jìn)行業(yè)發(fā)展
傳統(tǒng)微生物檢測(cè)方法在操作簡(jiǎn)便性、檢測(cè)時(shí)間、可檢測(cè)的微生物數(shù)量、靈敏度等方面存在很多不足，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，受限于傳統(tǒng)診斷技術(shù)和方法，30%-50%的肺炎、60%-80%的腦炎腦膜炎、超40%的敗血癥等疾病還不能診斷出致病原因。而二代測(cè)序、數(shù)字PCR、單分子測(cè)序、分子診斷POCT、質(zhì)譜等新技術(shù)的出現(xiàn)，給臨床病原微生物的診斷提供了新的解決方案。
3. 政策推動(dòng)行業(yè)發(fā)展，疫情影響下微生物檢測(cè)迎來(lái)巨大投資機(jī)會(huì)
我國(guó)自 2012 年以來(lái)，國(guó)家出臺(tái)眾多政策限制對(duì)抗生素的使用，微生物檢測(cè)的重要性凸顯。中國(guó)臨床微生物相關(guān)科室建設(shè)和人員的配置正在逐步完善，診斷量的大幅提升；新冠影響下，從政府端、醫(yī)院臨床端、產(chǎn)業(yè)端到普通百姓，對(duì)于病原微生物感染的認(rèn)知和重視都會(huì)達(dá)到前所未有的高度。
我國(guó)病原微生物診斷領(lǐng)域沒(méi)有絕對(duì)的龍頭，上市公司安圖生物、萬(wàn)孚生物、東方生物、萬(wàn)泰生物、達(dá)安基因、碩世生物等，或是只有部分微生物診斷業(yè)務(wù)，或是只有新冠檢測(cè)產(chǎn)品業(yè)務(wù)，市場(chǎng)格局比較分散，對(duì)于一些在某類病原微生物診斷細(xì)分領(lǐng)域具備領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)、或是微生物診斷產(chǎn)品線和技術(shù)儲(chǔ)備豐富、或是在新技術(shù)平臺(tái)上占據(jù)技術(shù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的項(xiàng)目，將成為病原微生物診斷賽道的優(yōu)質(zhì)投資標(biāo)的。
01
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病原微生物概述
微生物是一類肉眼看不見(jiàn)，有一定形態(tài)結(jié)構(gòu)，能在適宜環(huán)境中生長(zhǎng)繁殖的細(xì)小生物。微生物特點(diǎn)是個(gè)體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，代謝旺盛、繁殖迅速，適應(yīng)力強(qiáng)、容易變異，種類繁多、分布廣泛。
病原微生物是指能引起人類、動(dòng)物、植物疾病的，具有致病性的微生物，稱為致病微生物或病原微生物。很少的一部分微生物具有致病性。
根據(jù)病原微生物的組成及結(jié)構(gòu)，可將其分為三大類：非細(xì)胞型微生物、原核細(xì)胞型微生物和真核細(xì)胞型微生物。
感染：病原微生物突破宿主的抵御功能，侵入機(jī)體，與機(jī)體相互作用相互斗爭(zhēng)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生臨床癥狀、體征或生理功能異常。
病原微生物引起的疾病稱為感染性疾?。徊糠指腥拘约膊∧茉谌伺c人、動(dòng)物與動(dòng)物或人與動(dòng)物之間相互傳播，稱為傳染性疾病。
根據(jù)機(jī)體的免疫狀態(tài)及病原微生物的毒力、數(shù)量等不同，可以出現(xiàn)以下結(jié)局：病原清除、隱形感染、顯性感染、潛伏性感染和病原攜帶。
外源性感染：指由一般健康人體不攜帶的外界病原微生物進(jìn)入正常的人體組織，與宿主相互作用相互斗爭(zhēng)的過(guò)程。
此類病原微生物如炭疽桿菌、結(jié)核分枝桿菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、痢疾志賀菌、甲乙丙肝炎病毒、新型冠狀病毒等。
內(nèi)源性感染：當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，原來(lái)正常寄居或致病力很弱的微生物可能侵入人體其他易感部位造成的感染。
此類病原微生物通常成為條件致病菌，包括環(huán)境中通常不致病的細(xì)菌、人類正常菌群的異位和人類正常菌群的失調(diào)。如大量、長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物會(huì)殺滅大量正常菌群，耐藥的致病菌和低致病度的病原菌大量繁殖生長(zhǎng)，會(huì)造成菌群失調(diào)。腸道上的大腸桿菌轉(zhuǎn)移到呼吸道會(huì)引起肺炎、轉(zhuǎn)移到尿道會(huì)引起尿路感染，口腔中的甲型鏈球菌進(jìn)入血液會(huì)引起菌血癥。
還可以根據(jù)感染部位、感染身體的系統(tǒng)、感染環(huán)境來(lái)源等進(jìn)行如下分類：
02
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病原微生物感染現(xiàn)狀
20世紀(jì)以來(lái)，由于抗生素、抗病毒藥物和疫苗的廣泛使用，食品和飲用水衛(wèi)生狀況的顯著改善，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展等，全球感染性疾病負(fù)擔(dān)大幅下降。盡管如此，感染性疾病仍然是全球，尤其是發(fā)展中國(guó)家發(fā)病和死亡的主要原因之一。除了傳統(tǒng)感染性疾病造成的較重的疾病負(fù)擔(dān)外，近半個(gè)世紀(jì)來(lái)，在全球氣候變化、快速城市化、人口快速流動(dòng)、人口結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型和老齡化以及現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐等多方面因素的影響下，新發(fā)感染性疾病成為全球重要的公共衛(wèi)生威脅。
全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，與 2005 年相比，2015 年全球多種重要感染性疾病死亡數(shù)和年齡標(biāo)化死亡率均出現(xiàn)了明顯的降低。瘧疾、感染性腹瀉、破傷風(fēng)、麻疹、肝炎等疾病死亡數(shù)分別下降37.4%、20.8%、47.5%、75%、14%。在我國(guó)，1990 年感染性疾病相關(guān)死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比例約為 12%，2013 年該比例降至 4% 左右。
新發(fā)感染性疾病是指人群中新出現(xiàn)的感染性疾病或是發(fā)病水平迅速上升或流行地區(qū)快速擴(kuò)大的已知感染性疾病，包括新出現(xiàn)的病原體所致感染性疾病、新診斷為與病原體感染有關(guān)的已知疾病、再發(fā)感染性疾病、新出現(xiàn)的耐藥病原體所致疾病。既往數(shù)十年，全球新發(fā)感染性疾病總體呈上升趨勢(shì)，主要源自于野生動(dòng)物(72%)，其中 60% 為人畜共患病。（資料來(lái)源:感染性疾病流行現(xiàn)狀、防控挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)，中華疾病控制雜志）
新冠肺炎，席卷全球的新發(fā)傳染病，又一次讓人們認(rèn)識(shí)到了病原微生物和傳染病的恐怖性。傳染病一直伴隨著人類歷史，甚至可以改變?nèi)祟悮v史的進(jìn)程。
隨著全球化進(jìn)程加速，國(guó)際交往日趨頻繁，新發(fā)傳染病也時(shí)常發(fā)生.
其流行具有以下特點(diǎn)：病原體種類繁雜，以病毒感染居多，且多為自然疫源性、蟲媒性疾病和人獸共患傳染病；疾病傳播速度快，流行范圍廣；感染方式復(fù)雜多變、流行趨勢(shì)預(yù)測(cè)難度大；對(duì)公共衛(wèi)生安全危害大。20世紀(jì)70年代以來(lái)，全球有40多種新發(fā)傳染病，其中30多種已出現(xiàn)在我國(guó)。
人類社會(huì)各個(gè)不同的發(fā)展階段，一直飽受傳染病的困擾，可以說(shuō)人類發(fā)展史就是一部人類與傳染病作斗爭(zhēng)的歷史。雖然，隨著醫(yī)療水平和防疫手段的大幅提升，很多昔日令人聞風(fēng)色變的傳染病，如天花、小兒麻痹癥，都已被徹底消滅，但人類與這些微小的病原體的斗爭(zhēng)，將會(huì)長(zhǎng)期的進(jìn)行下去。
我國(guó)傳染病按照《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》分為甲類、乙類、丙類三類，39種。
（資料來(lái)源: 公開(kāi)資料整理）
2019年（2019年1月1日0時(shí)至12月31日24時(shí)），全國(guó)（不含香港、澳門特別行政區(qū)和臺(tái)灣地區(qū)，下同）共報(bào)告法定傳染病10,244,507例，死亡25,285人，報(bào)告發(fā)病率為733.57/10萬(wàn)，報(bào)告死亡率為1.81/10萬(wàn)。
（資料來(lái)源: 疾病預(yù)防控制局）
乙類傳染病中，報(bào)告發(fā)病數(shù)居前5位的病種依次為病毒性肝炎、肺結(jié)核、梅毒、淋病和猩紅熱，；報(bào)告死亡數(shù)居前5位的病種依次為艾滋病、肺結(jié)核、病毒性肝炎、狂犬病和流行性出血熱。
丙類傳染病中，報(bào)告發(fā)病數(shù)居前5位的病種依次為流行性感冒、手足口病、其他感染性腹瀉病、流行性腮腺炎和急性出血性結(jié)膜炎；報(bào)告死亡數(shù)的病種依次為流行性感冒、手足口病、其他感染性腹瀉病和包蟲病。
2019年全國(guó)甲乙類傳染病按傳播途徑統(tǒng)計(jì)：一是腸道傳染病發(fā)病150,752例，死亡27人；二是報(bào)告呼吸道傳染病發(fā)病890,614例，死亡2,999人；三是報(bào)告自然疫源及蟲媒傳染病發(fā)病79,642例，死亡360人；四是報(bào)告血源及性傳播傳染病發(fā)病1,951,265例，死亡21,590人。
03
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臨床病原微生物的診斷
微生物診斷是指從病人的痰、尿、血液、穿刺液（胸腹水、關(guān)節(jié)液、心包液）、腦脊液、化膿及創(chuàng)傷口等處獲取原液，通過(guò)培養(yǎng)、免疫、分子、質(zhì)譜等實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，鑒定菌種，最終確定抗生素的種類和濃度（藥敏試驗(yàn)）的一整套流程。
我國(guó)微生物檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展。傳統(tǒng)的微生物檢測(cè)始于 1884 年，如革蘭、Koch 等發(fā)明的染色方法，此時(shí)的檢測(cè)方法較為繁瑣，效率較低。到 1960 年開(kāi)始，自動(dòng)化微生物檢測(cè)技術(shù)開(kāi)始盛行，人們開(kāi)始進(jìn)行細(xì)菌鑒定、細(xì)菌藥敏試驗(yàn)等，檢測(cè)的準(zhǔn)確性和可靠性均有大幅度提高。到了 19 世紀(jì) 80 年代開(kāi)始，質(zhì)譜、基因測(cè)序等技術(shù)的興起大大的提高了微生物檢測(cè)的效率，成為了我國(guó)微生物檢測(cè)新的發(fā)展方向。
圖：微生物檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)不斷發(fā)展
（資料來(lái)源: 疾病預(yù)防控制局）
全球市場(chǎng)來(lái)看，2017年全球微生物診斷行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為161.6億美元，增速為4.75%，基本保持較為穩(wěn)定的增長(zhǎng)速度。而中國(guó) 2017 年的市場(chǎng)規(guī)模僅為 14 億美元左右，增速為 4.59%。目前，由于多年以來(lái)整個(gè)行業(yè)滯后的發(fā)展?fàn)顟B(tài)，增速明顯低于國(guó)外。隨著國(guó)家政策層面的重視，增速將會(huì)有較快的增長(zhǎng)。
從細(xì)分領(lǐng)域來(lái)看，全球微生物診斷細(xì)分市場(chǎng)傳統(tǒng)微生物診斷的培養(yǎng)、鑒定、藥敏和相關(guān)儀器的占比明顯高于國(guó)內(nèi)。主要原因由于國(guó)內(nèi)的微生物檢測(cè)仍處于發(fā)展早期，大部分診斷都集中在低值且剛需的領(lǐng)域，如結(jié)核桿菌、肝炎、HPV等。隨著微生物檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，傳統(tǒng)檢測(cè)領(lǐng)域有望迎來(lái)新一輪擴(kuò)張。
1. 感染性疾病的新發(fā)和再發(fā)對(duì)臨床診斷提出高要求
近年來(lái)，新發(fā)感染性疾病不斷出現(xiàn)。如2002年傳染性非典型肺炎在我國(guó)的出現(xiàn)及迅速蔓延，人禽流感、手足口病、甲型H1N1流感等的橫行肆虐，2020年的新型冠狀病毒全球大流行。這些疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，對(duì)臨床上病原微生物診斷的準(zhǔn)確性和時(shí)效性提出的更高的要求。從市場(chǎng)需求看，2020年新型冠狀病毒診斷市場(chǎng)需求預(yù)計(jì)超100億元。
同時(shí)，HIV、多重或廣譜耐藥的結(jié)核分枝桿菌、沙眼支原體等經(jīng)典感染性疾病病原體又死灰復(fù)燃或出現(xiàn)新的致病特征，各種新發(fā)和再發(fā)的感染性疾病使得病原體呈現(xiàn)多樣化和復(fù)雜化。例如近二十年來(lái)，中國(guó)在防治結(jié)核病方面取得了重大進(jìn)展。在此期間，結(jié)核病發(fā)病率下降了42%，結(jié)核病死亡率下降了90%以上。但目前我國(guó)仍面臨耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、病原學(xué)確診率低、篩查率低、耐藥率高的結(jié)核病防治的重要挑戰(zhàn)。
2. “限抗令”推動(dòng)行業(yè)發(fā)展
世界衛(wèi)生組織在2011年提出了“遏制耐藥—今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用”的呼吁。而我國(guó)自 2012 年以來(lái)，國(guó)家出臺(tái)眾多政策限制對(duì)抗生素的使用，微生物檢測(cè)的重要性凸顯。中國(guó)臨床微生物相關(guān)科室建設(shè)和人員的配置正在逐步完善，中國(guó)市場(chǎng)對(duì)抗生素管控領(lǐng)域的逐步重視和規(guī)范，對(duì)微生物檢驗(yàn)科室相關(guān)檢測(cè)平臺(tái)設(shè)備的完善，診斷量的大幅提升等都有非常好的促進(jìn)作用。
3.新技術(shù)發(fā)展
各種新發(fā)和再發(fā)的感染性疾病使得病原體呈現(xiàn)多樣化和復(fù)雜化，相當(dāng)比例的感染性疾病患者因傳統(tǒng)檢測(cè)方法無(wú)法確定病原體信息，不能得到及時(shí)有效地救治，從而使病情惡化。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，受限于傳統(tǒng)診斷技術(shù)和方法，30%-50%的肺炎、60%-80%的腦炎腦膜炎、超40%的敗血癥等疾病還不能診斷出致病原因。而二代測(cè)序、數(shù)字PCR、單分子測(cè)序、分子診斷POCT、質(zhì)譜等新技術(shù)的出現(xiàn)，給臨床病原微生物的診斷提供了新的解決方案。
例如利用宏基因組技術(shù)對(duì)環(huán)境或生物樣本中的核酸分子進(jìn)行無(wú)差別、無(wú)選擇性的測(cè)序，測(cè)序結(jié)果與已知的微生物序列數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析，從而對(duì)樣本中所包含的微生物進(jìn)行定性或定量分析。宏基因組學(xué)檢測(cè)在2014年被首次用于臨床感染患者的病原學(xué)診斷，成功挽救了一名14歲男孩的生命。宏基因組學(xué)檢測(cè)對(duì)病原體的覆蓋極其全面，不需要微生物培養(yǎng)，不需要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行預(yù)設(shè)，可以檢測(cè)耐藥突變和毒力基因，為急危重癥和未明原因感染的臨床診治提供了全新的思路和解決方案。
目前臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行病原微生物檢測(cè)主要有以下幾種方法：培養(yǎng)、免疫方法、分子診斷、測(cè)序和質(zhì)譜。微生物培養(yǎng)為微生物檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，其他非培養(yǎng)技術(shù)各自具備各自不同的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)。各個(gè)技術(shù)平臺(tái)的特點(diǎn)如下圖：
1. 微生物培養(yǎng)
培養(yǎng)法代表傳統(tǒng)的臨床微生物檢測(cè)技術(shù)，包括對(duì)病原體的分離、培養(yǎng)、鑒定，以及藥敏試驗(yàn)。主要是采用生化檢測(cè)，通過(guò)用化學(xué)反應(yīng)來(lái)測(cè)定微生物的代謝產(chǎn)物，從而來(lái)辨別微生物的種類。
微生物培養(yǎng)是確定微生物感染的金標(biāo)準(zhǔn)。但傳統(tǒng)微生物檢測(cè)方法在操作簡(jiǎn)便性、檢測(cè)時(shí)間、可檢測(cè)的微生物數(shù)量、靈敏度等方面存在很多不足。
微生物培養(yǎng)領(lǐng)域，梅里埃和BD公司無(wú)論在全球還是在國(guó)內(nèi)都占據(jù)著大部分市場(chǎng)份額。國(guó)內(nèi)培養(yǎng)技術(shù)為主營(yíng)業(yè)務(wù)的公司主要有安圖生物、珠海迪爾、鑫科生物、珠海美華、武漢迪艾斯等。
圖：國(guó)內(nèi)主要微生物培養(yǎng)公司
資料來(lái)源：梧桐樹資本整理
2. 臨床病原微生物免疫診斷
免疫診斷主要是通過(guò)抗原和抗體相結(jié)合的特異性反應(yīng)進(jìn)行測(cè)定的診斷方法?？乖瓩z測(cè)是明確發(fā)病源的檢測(cè)，而抗體檢測(cè)則作為預(yù)防監(jiān)測(cè)、健康評(píng)估的方法，兩者相輔相成。免疫檢測(cè)側(cè)重對(duì)樣本微量物質(zhì)的檢測(cè)，不需要進(jìn)行分離培養(yǎng)，精度要求高，線性范圍較窄。
微生物培養(yǎng)及其生化免疫鑒定的技術(shù)壁壘較低，相對(duì)于其他檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)而言，傳統(tǒng)微生物檢測(cè)技術(shù)更加成熟，處于發(fā)展穩(wěn)定期。國(guó)內(nèi)此類公司數(shù)量較多，如上市公司安圖生物、萬(wàn)孚生物、東方生物、萬(wàn)泰生物等。
圖：國(guó)內(nèi)主要病原微生物免疫診斷公司
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3. 臨床病原微生物分子診斷
病原微生物診斷領(lǐng)域，分子診斷技術(shù)主要是常規(guī)PCR技術(shù)為主，分子診斷POCT近年一直比較火熱，國(guó)內(nèi)參與者多數(shù)處于創(chuàng)業(yè)期，二代測(cè)序處于發(fā)展的早期階段，一些項(xiàng)目通過(guò)LDT（臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目，Laboratory Developed Test，LDT）模式給臨床帶來(lái)了很大幫助，尤其是對(duì)于未知病原體的檢測(cè)，二代測(cè)序可以發(fā)揮非常大的作用。
1）常規(guī)PCR技術(shù)
聚合酶鏈反應(yīng)(PolymeraseChain Reaction，PCR)是指在 DNA 聚合酶催化下，以母鏈 DNA 為模板，以特定引物為延伸起點(diǎn)，通過(guò)變性、退火、延伸三步驟，在體外復(fù)制出與模板互補(bǔ)的子鏈 DNA 的過(guò)程。它具有特異性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好等突出優(yōu)點(diǎn)，能在短時(shí)間內(nèi)將目的基因片段擴(kuò)增至十萬(wàn)乃至百萬(wàn)倍。
圖：PCR反應(yīng)過(guò)程
資料來(lái)源：梧桐樹資本整理
近年來(lái)，以常規(guī) PCR 技術(shù)為基礎(chǔ)衍生出一系列新的 PCR 檢測(cè)技術(shù)，這些 PCR 技術(shù)已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于病原體的檢測(cè)，包括逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、半巢式和巢式聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等。這些 PCR 及其衍生技術(shù)有各自特點(diǎn)，能有效應(yīng)用于不同環(huán)境的病原體檢測(cè)。PCR技術(shù)在新冠2019-nCoV的檢測(cè)中發(fā)揮了巨大作用。
新型冠狀病毒(2019-nCoV)屬于 Beta 冠狀病毒屬(Betacoronavirus)，該
病毒是蛋白包裹的單鏈正鏈 RNA 病毒，寄生和感染高等動(dòng)物（包括人）。病毒中特異性RNA 序列是區(qū)分該病毒與其它病原體的標(biāo)志物，疑似患者樣本中能檢測(cè)到新型冠狀病毒的特異性核酸序列，則認(rèn)為該患者可能被新型冠狀病毒感染。
圖：新型冠狀病毒(2019-nCoV)核酸檢測(cè)步驟
常規(guī)PCR領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，注冊(cè)產(chǎn)品數(shù)量和渠道擴(kuò)展是新進(jìn)入公司的主要壁壘。此領(lǐng)域培育的公司已有多家上市，或者被上市公司并購(gòu)控股。達(dá)安基因、凱普生物、艾德生物、圣湘生物、碩世生物等上市公司都是此領(lǐng)域的明星標(biāo)的。整體的技術(shù)壁壘不高，但是注冊(cè)審批、渠道等為主要壁壘，新進(jìn)入者難度較大。
從需求端看，PCR實(shí)驗(yàn)操作要求較高，需要專業(yè)的凈化環(huán)境、專業(yè)的操作人員以及需要大量認(rèn)證，因此也一定程度限制了PCR技術(shù)大范圍的推廣應(yīng)用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床PCR實(shí)驗(yàn)室的房間布局、人流物流、房間壓力、排風(fēng)、設(shè)備配置等有明確要求，下圖為一般PCR實(shí)驗(yàn)室的布局：
新冠疫情下，核酸檢測(cè)作為新冠肺炎確診“金標(biāo)準(zhǔn)”，在疫情防控中發(fā)揮了重要作用。自疫情爆發(fā)以來(lái)，國(guó)家高度重視檢測(cè)工作，已多次對(duì)提升檢測(cè)能力、擴(kuò)大檢測(cè)范圍作出重要部署，發(fā)布了一系列促進(jìn)分子診斷行業(yè)發(fā)展的政策：
后疫情時(shí)代，防控常態(tài)化，核酸檢測(cè)能力大幅提升，也一定程度會(huì)促進(jìn)其他分子診斷項(xiàng)目的發(fā)展。分子診斷行業(yè)將迎來(lái)快速發(fā)展新時(shí)代。
2）分子診斷POCT
傳統(tǒng)PCR核酸檢測(cè)技術(shù)受流程繁瑣、操作復(fù)雜、需集中送檢等限制，耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)幾個(gè)小時(shí)內(nèi)出具報(bào)告。無(wú)需實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、檢測(cè)時(shí)間更短、手段更便捷、準(zhǔn)確率更高、更安全的核酸檢測(cè)迭代技術(shù)為臨床迫切所需。
分子診斷的POCT產(chǎn)品能夠完成樣本制備、DNA擴(kuò)增、DNA分析的全封閉、全自動(dòng)流程，實(shí)現(xiàn)樣本進(jìn)-結(jié)果出（Sample in-Answer out）的目的，集成了分子診斷技術(shù)和POCT技術(shù)，突破了現(xiàn)有檢測(cè)技術(shù)對(duì)人員/場(chǎng)所的限制，有效縮短了檢測(cè)用時(shí)，提升了便捷程度。
國(guó)內(nèi)也有一批公司積極的在分子診斷POCT領(lǐng)域布局，并且不少以獲得知名投資機(jī)構(gòu)投資。
3）二代測(cè)序NGS
二代測(cè)序應(yīng)用于病原微生物領(lǐng)域的技術(shù)主要是宏基因組測(cè)序。宏基因組測(cè)序（metagenomic Next-Generation Sequencing, mNGS）直接對(duì)樣本中的核酸進(jìn)行“鳥槍法（shotgun）”大規(guī)模平行測(cè)序，得到的序列信息與已知微生物數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析，判斷樣本中微生物的種類和含量。
在臨床病原體感染尤其是急危重癥感染中，患者往往因?yàn)檫z傳性疾病、腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、器官移植、藥物等因素導(dǎo)致免疫缺陷，除了遭受普通感染外，尤其容易受到條件致病菌引起的感染。
條件致病菌在環(huán)境和人體中常見(jiàn)，比如金黃色葡萄球菌，在免疫功能正常的人群中不致病，但在宿主免疫功能缺陷時(shí)入侵宿主細(xì)胞。這類感染涉及的微生物種類復(fù)雜，不能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)提前預(yù)判（已知的致病性微生物超過(guò)10000種），常規(guī)檢測(cè)方法無(wú)法覆蓋。
感染是急危重癥患者死亡的主要原因之一。近年來(lái)，隨著新發(fā)病原微生物的發(fā)現(xiàn)、耐藥病原微生物的增多以及免疫抑制宿主的增加，感染的發(fā)病率和死亡率居高不下。研究顯示，我國(guó)外科ICU和綜合ICU的嚴(yán)重膿毒癥（嚴(yán)重感染）患病率分別為8.7%和37.3%，全國(guó)每年死于膿毒癥的病例超100萬(wàn)。（資料來(lái)源：中國(guó)膿毒癥流行病學(xué)現(xiàn)狀，醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2019年1月）
mNGS在檢出率和準(zhǔn)確性上的巨大優(yōu)勢(shì)，并且病原體覆蓋廣、準(zhǔn)確性高，還可以獲取耐藥突變信息和毒力基因，mNGS被越來(lái)越多的臨床醫(yī)生認(rèn)可和使用，相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和臨床指南也層出不窮：2016年，美國(guó)藥監(jiān)局（FDA）發(fā)布mNGS體外診斷產(chǎn)品指南草案；2018年，mNGS被寫入中國(guó)成人院內(nèi)感染肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）診斷和治療指南。同年，mNGS被提議用于兒童呼吸道細(xì)菌和病毒感染診斷；2019年，mNGS在急危重癥感染應(yīng)用的首個(gè)專家共識(shí)發(fā)布。
NGS 在微生物領(lǐng)域額應(yīng)用，目前全球還沒(méi)有相關(guān)領(lǐng)域的注冊(cè)試劑獲批。國(guó)內(nèi)外是通過(guò) LDT 的方式開(kāi)展。國(guó)內(nèi)在宏基因組領(lǐng)域布局的公司越來(lái)越多，比較有代表性的有華大基因，金匙基因等。
4）臨床病原微生物質(zhì)譜診斷
微生物質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）鑒定微生物的主要原理是利用已知菌種建立數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)獲得細(xì)菌核糖體蛋白的指紋圖譜，將其與數(shù)據(jù)庫(kù)中的參考圖譜比對(duì)后得到鑒定結(jié)果。
由于生物質(zhì)譜技術(shù)具有特異性好、靈敏度高、選擇性廣、檢測(cè)速度快等優(yōu)勢(shì)，質(zhì)譜技術(shù)在微生物領(lǐng)域的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，已用于多類型樣本中細(xì)菌和真菌的直接鑒定，并在藥敏檢測(cè)、微生物耐藥性分析和毒力研究等方面也已顯現(xiàn)成效。
但是一是質(zhì)譜機(jī)器昂貴，二是質(zhì)譜技術(shù)在臨床微生物菌種鑒定領(lǐng)域的應(yīng)用，除了技術(shù)本身，更重要的是依賴于質(zhì)譜菌種鑒定數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)中圖譜的質(zhì)量、數(shù)量都將直接影響鑒定的成功率與準(zhǔn)確率。因此國(guó)內(nèi)微生物質(zhì)譜市場(chǎng)主要被布魯克和梅里埃兩個(gè)進(jìn)口品牌占據(jù)。國(guó)內(nèi)廠家近年在技術(shù)上不斷追趕，出現(xiàn)了一批優(yōu)秀的質(zhì)譜公司。
圖：國(guó)內(nèi)主要微生物質(zhì)譜公司
1.生物梅里埃Biomerieux
生物梅里埃公司創(chuàng)建于1963年，是全球領(lǐng)先的微生物診斷企業(yè)。2019年全球銷售收入26.75億歐元，臨床診斷的銷售約占生物梅里?？倶I(yè)務(wù)的83％，全年增長(zhǎng)近8％，達(dá)22.08億歐元。
生物梅里埃在微生物檢測(cè)上占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)地位，全自動(dòng)VITEK微生物培養(yǎng)系統(tǒng)占據(jù)全球一半左右的微生物培養(yǎng)市場(chǎng)份額。
生物梅里埃微生物系列產(chǎn)品包括BBACT/ALERT®VIRTUO®微生物檢測(cè)系統(tǒng)、ACT/ALERT®3D自動(dòng)化微生物檢測(cè)系統(tǒng)、全自動(dòng)鑒定藥敏系統(tǒng)VITEK®、 微生物質(zhì)譜鑒定系統(tǒng)VITEK® MS、試劑條API®、自動(dòng)化平板接種系統(tǒng)Previ® Isola、自動(dòng)化革蘭氏染色儀Previ® Color Gram等。
2013年9月生物梅里埃以4.5億美元收購(gòu) BioFire，獲得分子診斷POCT產(chǎn)品FilmArrayTM多重 PCR 系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)呼吸道感染（包括肺病）、胃腸道感染、腦膜炎/腦炎、敗血癥等疾病的全自動(dòng)分子診斷。FilmArrayTM多重 PCR產(chǎn)品銷售收入近年來(lái)一直保持高增長(zhǎng)。
2.美國(guó)BD公司
BD是世界上最大的生產(chǎn)和銷售醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)療系統(tǒng)和試劑的醫(yī)療技術(shù)公司之一。公司于1897年在紐約成立，總部位于美國(guó)新澤西州的富蘭克林湖，業(yè)務(wù)遍及全球。公司的業(yè)務(wù)可分為BD醫(yī)療、BD診斷、BD生物科學(xué)三大類。公司營(yíng)業(yè)收入為172.90億美元。
BD診斷部門為包括醫(yī)療相關(guān)性感染(HAIs)在內(nèi)的感染性疾病診治領(lǐng)域，提供快速、準(zhǔn)確的分析設(shè)備。產(chǎn)品線包括FX 全自動(dòng)血培養(yǎng)儀、Phoenix100/M50 全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)、BACTEC Mgit960/320結(jié)核快培及藥敏分析系統(tǒng)、BD-Bruker MALDI BiotyperTM 快速質(zhì)譜鑒定系統(tǒng)、BD KiestraTM臨床微生物全自動(dòng)流水線系統(tǒng)等。
3.貝克曼庫(kù)爾特
美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特是全球領(lǐng)先的生命科學(xué)和臨床診斷產(chǎn)品提供商，公司2011年被Danaher丹納赫集團(tuán)整體收購(gòu)。
2014年貝克曼庫(kù)爾特收購(gòu)西門子醫(yī)療診斷的臨床微生物學(xué)業(yè)務(wù)。西門子臨床微生物學(xué)業(yè)務(wù)是在微生物鑒定及藥敏試驗(yàn)（ID/ AST）的公認(rèn)領(lǐng)導(dǎo)者。該業(yè)務(wù)已經(jīng)在全球經(jīng)營(yíng)超過(guò)6000個(gè)已安裝的儀器。微生物產(chǎn)品線包括MicroScan®儀器、MicroScan®面板和消耗品，以及數(shù)據(jù)管理解決方案。
4. 賽沛Cepheid
賽沛1996年創(chuàng)立于加利福尼亞州，其核心產(chǎn)品GeneXpert是世界上第一個(gè)將樣品制備、擴(kuò)增與檢測(cè)完全整合的定量PCR儀，使得即使不具備專業(yè)技術(shù)的人員也可以在各種環(huán)境下進(jìn)行復(fù)雜的分子檢測(cè)。2016 年9月Cepheid被丹納赫以40億美元收購(gòu)。
GeneXpert已經(jīng)上市試劑盒產(chǎn)品可檢測(cè)項(xiàng)目包括B族鏈球菌(GroupBStreptococcus)、腸病毒(Enterovirus)、白血病(leukemia)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐藥性結(jié)核分枝桿菌(MTB/RIF)、慢性粒細(xì)胞性白血病融合基因(BCR-ABL)、丙肝病毒(HCV)等，最成功的產(chǎn)品是檢測(cè)耐藥性結(jié)核分枝桿菌(Xpert MTB/RIF)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Xpert MRSA)的測(cè)試盒。
圖：賽沛公司收入情況
5. 布魯克Bruker
布魯克公司成立于1960年，總部位于美國(guó)。布魯克公司以生產(chǎn)質(zhì)譜儀、核磁共振譜儀、傅立葉紅外/拉曼光譜儀、原子力顯微鏡、光學(xué)輪廓儀、摩擦磨損測(cè)試設(shè)備、X 射線衍射儀、X射線熒光光譜儀等高水平、高精度分析儀器享譽(yù)全球科技界。
布魯克MALDI Biotyper 微生物鑒定系統(tǒng)允許使用者自建數(shù)據(jù)庫(kù)，而且提供連接端口，方便與微生物實(shí)驗(yàn)室其它系統(tǒng)整合，MALDI Biotyper 已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)領(lǐng)先的微生物解決方案。
03
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投資建議
從投資角度看，病原微生物診斷賽道市場(chǎng)足夠大、規(guī)模過(guò)百億且市場(chǎng)格局遠(yuǎn)未形成；發(fā)展?jié)摿薮?，新發(fā)、再發(fā)、未知微生物感染現(xiàn)狀嚴(yán)峻；新冠影響下，從政府端、醫(yī)院臨床端、產(chǎn)業(yè)端到普通百姓，對(duì)于病原微生物感染的認(rèn)知和重視都會(huì)達(dá)到前所未有的高度。
該領(lǐng)域的投資機(jī)會(huì)可以從一些維度考量：
1. 按照疾病圖譜看，發(fā)病率靠前的肝炎、性傳播疾病等市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，而在呼吸道、結(jié)核、一些條件致病菌等領(lǐng)域，愈加收到臨床重視，國(guó)內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)優(yōu)質(zhì)標(biāo)的；
2. 技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)看，傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)雖然為金標(biāo)準(zhǔn)，但主要市場(chǎng)被梅里埃和BD公司牢牢占據(jù)，非培養(yǎng)新技術(shù)的發(fā)展為臨床急需，例如宏基因組技術(shù)的發(fā)展為危急重癥感染的診斷帶來(lái)了解決方案，分子診斷POCT技術(shù)的發(fā)展使得基層或門診可以方便的使用先進(jìn)的PCR技術(shù)；
3. 從企業(yè)產(chǎn)品組合角度，單一產(chǎn)品或單一技術(shù)平臺(tái)很難滿足復(fù)雜多變的微生物感染診斷需求。該領(lǐng)域優(yōu)秀的公司無(wú)一不是能夠提供多種技術(shù)、多產(chǎn)品線的解決方案，能夠提供多產(chǎn)品線、產(chǎn)品聯(lián)檢方案、不同技術(shù)組合方案的公司，將會(huì)在日趨激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中處于有利地位。
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