鈦媒體5月1日消息，美國生物制藥公司吉利德科學（Gilead Sciences Inc., GILD）于29日美股盤前發(fā)布新冠肺炎候選治療藥物瑞德西韋（Remdesivir）針對397名新冠肺炎患者的一項開放標簽III期SIMPLE臨床試驗結果。
公告中，吉利德表示，瑞德西韋美國試驗已達到主要評估指標。
結果顯示，新冠患者接受瑞德西韋10天治療與5天治療的臨床改善情況相似，接受5天瑞德西韋治療的患者中，至少有50％的患者新冠癥狀有所改善。此外，64%的患者在14天內(nèi)出現(xiàn)臨床改善，61%的患者最終出院。兩組治療均未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。
在30日凌晨，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）再公布另一個評估瑞德西韋治療新冠肺炎臨床試驗（ACTT）結果，該研究涉及1063名患者的隨機對照試驗，數(shù)據(jù)顯示，接受瑞德西韋的新冠疫情患者的恢復時間比接受安慰劑的患者快31％（p <0.001），新冠候選藥物瑞德西韋有恢復作用。
受此消息影響，吉利德股價在美股盤前迅速漲超10%。整個市場也因此得到提振。截至今早美股收盤，吉利德股價上漲5.68%，報收83.14美元。市值超過千億美元。
然而，更早些時候，中國團隊發(fā)布的另一項關于瑞德西韋應用于中國新冠重癥患者的研究，則顯示出相反結果。
同樣在4月30日凌晨，中日友好醫(yī)院的曹彬教授和北京協(xié)和醫(yī)學院王辰教授率領的研究團隊，在權威醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表瑞德西韋治療中國重癥患者的隨機雙盲試驗結果。此前，吉利德科學已宣布，由于入組人數(shù)不足，這項臨床試驗已提前終止。而這次發(fā)布的科研論文，是基于對試驗終止時已經(jīng)入組的237名患者的分析結果。
結果顯示，瑞德西韋沒有顯示出具有統(tǒng)計學意義的臨床獲益。也就是說，瑞德西韋對于重癥患者無顯著療效。
曹彬團隊研究同時指出，雖然沒有達到統(tǒng)計顯著標準，但瑞德西韋加快了這些患者臨床改善的時間。
瑞德西韋從出場開始，就被冠以“人民的希望”，大眾對其期望值很高。一夜之間，3項瑞德西韋治療全球新冠患者的臨床試驗數(shù)據(jù)都已經(jīng)公布，但為何會出現(xiàn)這樣大相徑庭的結果？
瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，能夠抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp），由吉利德科學公司（Gilead）研發(fā)，更多被應用于對抗埃博拉病毒當中。瑞德西韋至今仍是一種在研藥物，尚沒有得到任何監(jiān)管機構的批準。
瑞德西韋之所以備受關注，也是因為其他新冠候選藥物療效不顯著。
從公開資料來看，氯喹（Chloroquine）、羥氯喹、洛匹那韋的實驗結果也都不盡如人意。美國麻省總醫(yī)院肺與重癥醫(yī)學科的醫(yī)學家，醫(yī)學博士Raghu Chivukula指出，這些藥物可能根本無效，而且，如果患者使用了，也可能有副作用，甚至超過新冠病毒感染的威力。
時間倒回至兩個月前。
1月31日，頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）刊發(fā)美國首例新冠肺炎診療證明論文，本著“同情用藥”（compassionate use）原則，使用瑞德西韋后，該新冠患者的臨床癥狀得到了改善，病情出現(xiàn)了迅速緩解跡象。這被更多人認為是，瑞德西韋對新冠肺炎是有效的。
此外，在日本治療 14 名美國新冠肺炎患者使用瑞德西韋后，多數(shù)患者康復。
2月2日，吉利德科學宣布，該公司和美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）、中國疾病預防控制中心、中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）等全球衛(wèi)生機構密切合作，展開臨床試驗，預計4月末結束。
經(jīng)過兩個月在臨床上不斷試驗后，4月14日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布53名使用瑞德西韋治療重癥新冠肺炎的試驗結果。數(shù)據(jù)表明，53名患者中有36名（68％）觀察到臨床改善，一半以上的患者擺脫“呼吸機”。其中有7名患者死亡，死亡率13%。研究人員認為，這個結果要優(yōu)于此前洛匹那韋在新冠中的效果。后者在28天死亡率為22%。
當時就有學者稱，瑞德西韋可以當作新冠特效藥物使用在美國新冠醫(yī)療方案中。
然而，爭議點就在十天后到來。
4月24日凌晨，瑞德西韋在中國進行臨床試驗的部分數(shù)據(jù)被提前公布在了世界衛(wèi)生組織（WHO）的官網(wǎng)上。
數(shù)據(jù)顯示，在接受瑞德西韋的158名新冠肺炎患者中，盡管多數(shù)患者發(fā)熱和呼吸道癥狀可迅速恢復，治療一周后出院，但其中有多人死亡，實驗組病死率達13.9%，接受正常治療的病死率僅為12.8%，兩者無明顯差異。此外，該藥還顯示出明顯的副作用，導致了18名患者退出試驗。
這一消息直接讓吉利德科學的股價大跌，盤中跌4%，報77.78美元。
兩個小時后，吉利德科學發(fā)布公告，證實該消息的真實性，并表示，試驗結果還未完全發(fā)布，提前泄漏的試驗可能是“不完美的”，由于提前終止了入組過程，這可能會影響到最終的試驗結果。
吉利德科學在當時表示，該公司已經(jīng)為美國、歐洲和日本的數(shù)百名患者提供了瑞德西韋。但這些案例并不能說明瑞德西韋對新冠肺炎有效，嚴格的結論仍需等待隨機雙盲對照臨床試驗結果。
如今，實驗數(shù)據(jù)全數(shù)出爐，如文章開篇所言，呈現(xiàn)出了與WHO公布相反的結果。
我們需要捋清的是，同一種藥物，在進行了幾項極為嚴格的臨床試驗后，究竟是哪些因素導致了截然相反的結論出現(xiàn)？
鈦媒體App在閱讀了科研團隊目前公布出來的研究資料后，發(fā)現(xiàn)有這幾項不同。
首先是論文數(shù)據(jù)中病入入組標準不同。根據(jù)曹彬等人在《柳葉刀》發(fā)文指，原計劃該試驗有453名入組的患者，但由于國內(nèi)疫情迅速好轉，最終只有237名實際入組，盡管仍是隨機分組，但遠遠小于NIH發(fā)布的1063例患者隨機、對照、雙盲試驗入組數(shù)量。
根據(jù)Clinicaltrials.Gov（臨床試驗數(shù)據(jù)庫。它是NIH下屬機構）提供的數(shù)據(jù)顯示，在核酸檢測確診的前提下，中國臨床試驗入組均為重癥患者，即要求出現(xiàn)影像學特征，且血氧濃度低于94%，NIH入組患者并未區(qū)分輕、中、重癥，僅需滿足有影像學證據(jù)、血氧低于94%、需要給氧、需要呼吸機四個條件之一，即可入組。此外，中國試驗要求入組患者出現(xiàn)癥狀在12天內(nèi)，且30天內(nèi)未接受其他試驗性藥物治療，NIH對此無要求。
愛丁堡大學醫(yī)學統(tǒng)計學教授、臨床研究中心主任約翰·諾里（John Norrie）（他沒有參與試驗）在《柳葉刀》上發(fā)布的評論文章稱，中國的臨床試驗設計是很好的，試驗執(zhí)行情況不錯，但數(shù)據(jù)可能不具有統(tǒng)計學意義，所以無法得出確切結論。“既不能證實瑞德西韋至少能產(chǎn)生一定的臨床效果，也無法排除瑞德西韋的有效性。
曹彬則認為，237例患者不算少了，如果瑞德西韋真的是神藥，自然有療效顯現(xiàn)。他表示，每個醫(yī)生都有自己的判斷，數(shù)據(jù)只是統(tǒng)計學結果，最終瑞德西韋是否可以成為新冠特效藥，要放在臨床背景下重新判斷，而非0和1一樣，斷然下定論。
曹彬同時指，基于美國試驗的定義和過程，盡管瑞德西韋不是新冠特效藥物，但可認為其有一定療效。
其次是臨床研究終點設計的不同。曹彬在4月30日接受多家媒體采訪時表示，研究終點不同導致了結果的差異，中國的研究設計更嚴格。
臨床終點指的是，用于評估藥物療效和安全性等藥物作用有關的效應變量，其中包括主要臨床指標和次要臨床指標，這兩者是完全不同的，一個與研究掛鉤，另一個則事實支持性指標。
曹彬領銜的瑞德西韋重癥試驗的主要終點指標為臨床改善的時間（TTCI），定義為從研究治療藥物（瑞德西韋或安慰劑）隨機分配到出院，或者是臨床狀態(tài)級別降低兩級所需的時間（以天為單位）。
患者臨床狀態(tài)以6分復合指標顯示，分別為：
6.死亡；5.重癥監(jiān)護病房，需要ECMO和/或IMV；4.重癥監(jiān)護病房/住院治療，需要NIV / HFNC治療；3.住院，需要補充氧氣（但不需要NIV / HFNC）；2.住院治療，不需要補充氧氣；1.出院或達到出院標準（出院標準定義以新冠診療方案為準）。（注：縮寫：IMV，有創(chuàng)機械通氣；NIV，無創(chuàng)機械通氣；HFNC，高流量鼻導管）
而美國NIH臨床試驗主要終點指標定義為：29天內(nèi)“臨床恢復時間”。
簡單來說，美國新冠患者恢復指三種情況：一，住院，不需要氧氣支持；二，不住院，行動受限或需要氧氣支持；三，不住院，行動不受限（不需要氧氣支持）。而8分量表則作為重要的次要終點指標出現(xiàn)。
從主要終點來看，美國設計的指標為臨床恢復時間，中國則是設計了基于6分量表的臨床改善時間。“NIH的恢復定義比較寬泛，包括住院，但不需要氧療、出院（但可能仍有活動受限、需要吸氧），相當于我們的1-2級+回家吸氧。”曹彬表示。
也就是說，兩個研究終點指標的不同，直接導致兩個團隊研究數(shù)據(jù)產(chǎn)生差異性。
曹彬認為，這相當于是兩個試驗過程，無法完全去進行比較。
我們的主要終點，就類似大學考試的綜合成績，這個是比較公認的，也是比較嚴格的，美國NIH就比較簡單，就像是只看數(shù)理化成績，它用這幾個簡單的（標準）作為主要終點。這兩項研究的嚴格程度是不一樣的。
第三點僅為猜測：中美兩國試驗時使用了其他藥物。
根據(jù)《柳葉刀》論文提供的說法，中國試驗允許患者同時使用洛匹那韋利托那韋、干擾素和糖皮質(zhì)激素，但并未透露患者應用其他藥物以及中藥是否會造成入組排除。
曹彬指，患者此前可使用治療指南推薦的藥物，且試驗組和對照組患者用藥相匹配，除是否使用瑞德西韋外，沒有其他干擾因素。
對于這一說法是否會影響試驗效果，暫時還未有完全定論，仍需觀察。
目前，根據(jù)吉利德科學公司官網(wǎng)提供的信息，瑞德西韋在6項臨床試驗中接受檢驗。除了在中國已經(jīng)停止的兩項臨床試驗以外，吉利德科學公司啟動了兩項隨機、開放標簽全球性3期臨床試驗。
預計5月底，瑞德西韋將公布來自第二項SIMPLE研究的數(shù)據(jù)，從而評估瑞德西韋在中度新冠肺炎患者中的5天和10天給藥持續(xù)時間。有學者指，這一數(shù)據(jù)沒有對照組。
曹彬等人在《柳葉刀》論文中建議，需要進一步觀察瑞德西韋用于早期發(fā)病患者和高劑量研究，以及與其他抗病毒藥物或抗體藥物聯(lián)合用藥的研究。
但即便是在美國的學術界，也并不是全都認可吉利德科學所公布的實驗結果。
據(jù)《紐約時報》報道，美國心血管疾病學會 (ACC) 主席、克利夫蘭臨床中心史蒂文·尼森（Steven Nissen）提出了質(zhì)疑。他表示，吉利德科學的研究尚未公開數(shù)據(jù)，在沒有同行評議的前提下，直接公開發(fā)表試驗結論是“違法”的，科學家需要看到數(shù)據(jù)而非如此草率地結論。
斯坦福大學傳染病學專家米歇爾·巴里（Michele Barry）直接表示，“這是有缺陷的研究，瑞德西韋不是一個神奇的藥物”。
不過，美國總統(tǒng)特朗普已經(jīng)在29日的白宮簡報會上表示，他希望美國食品藥品管理局（FDA）盡快行動，批準瑞德西韋用于治療新冠肺炎。
美國吉利德科學公司的CEO丹尼爾·奧戴（Daniel O'Day）在接受媒體采訪時表示，目前該公司已準備好了5萬多個療程的瑞德西韋，將在美國監(jiān)管機構批準其緊急使用后立即發(fā)貨。預計到今年年底，吉利德可以生產(chǎn)足夠的瑞德西韋來治療一百萬新冠患者。
根據(jù)華爾街日報發(fā)布的一份內(nèi)部白皮書顯示，美國政府正允許更多的公司來生產(chǎn)瑞德西韋，并采取措施幫助企業(yè)重新利用化學醫(yī)藥生產(chǎn)線，生產(chǎn)大量新冠藥物，從而緩解美國疫情問題。
“今天的結果，為接下來探索瑞德西韋的應用和潛力帶來很多機會。我們的團隊將研究其他的劑型和用藥方法，探尋將此藥物帶給更廣泛患者人群的方式。”吉利德方面表示。
（本文首發(fā)鈦媒體App，作者/林志佳，編輯/趙宇航）
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