圖片來源@unsplash
鈦媒體注：本文來自于微信公眾號八點健聞（ID：HealthInsight），作者為吳靖、吳曄婷，鈦媒體經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
以下為文章要點：
全球共有5000萬阿爾茨海默病患者，過去20多年，各大藥企投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，但屢戰(zhàn)屢敗，已有320余個進入臨床研究的藥物宣告失敗。
針對阿爾茨海默病，目前只有5款藥物可用，但療效均不顯著，中國新藥九期一® 獲批前，全球已經(jīng)17年沒有新藥上市了。
但九期一® 面臨諸多爭議，例如藥理不明確、試驗數(shù)據(jù)存疑、試驗周期過短、制藥公司在歷史上曾涉嫌夸大宣傳等等。
這是歷史性的新藥，還是又一次夸大宣傳？一切要等更多臨床數(shù)據(jù)出來才能判斷。
11月2日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布公告，有條件批準輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市。
這是上海綠谷制藥有限公司、中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合研發(fā)的新藥，代號：GV-971，商品名九期一® 。
阿爾茨海默病（AD），是老年癡呆的一種，全球約有5000萬患者，社會癡呆相關(guān)成本達1萬億美元。中國大約有1000萬患者。
人類對阿爾茨海默病的新藥，有著極其強烈的臨床需求。至今全球藥企已經(jīng)投入上千億美元進行研發(fā)，但可以說屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)。
到現(xiàn)在為止，只有5款延緩病情的藥物獲批上市，而且效果都不明顯。從2002年開始，已經(jīng)17年沒有新藥上市。
所以，九期一®的獲批，稱得上是歷史性的消息。
但是，九期一®也帶來了巨大的爭議。
例如，推出這款藥的綠谷制藥，過去很多年把保健品當(dāng)作“抗癌神藥”銷售，而被中央電視臺、南方周末等媒體曝光。九期一®的藥理與此前的AD藥物截然不同，臨床試驗數(shù)據(jù)也被認為存在不少問題。
AD新藥研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，過去17年無藥獲批
阿爾茨海默病的病因至今不明，藥物研發(fā)也極其艱難。就在上個月，美國生物科技公司百健宣布，半年多前剛宣布失敗的阿爾茨海默病新藥原來是有效的，將在2020年初向FDA提出上市申請。這已經(jīng)是峰回路轉(zhuǎn)的歷史性消息，一宣布就讓百健公司的股價上漲超過30%。
根據(jù)《2018年世界阿爾茨海默病報告》（World Alzheimer Report 2018）統(tǒng)計，2018年全球約有5000萬AD患者，社會癡呆相關(guān)成本達1萬億美元。據(jù)估計，到2050年預(yù)計全球AD患者將增加至1.52億人。
目前，經(jīng)過美國FDA批準使用的藥物只有5種，且均為癥狀改善類藥物，僅可輕度改善患者的認知功能。
自從2002年的美金剛獲批后，全球AD新藥已有長達17年處于空白期。而在5種獲批藥物背后，另一個需要關(guān)注的數(shù)字是：在過去的20多年中，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)，已有320余個進入臨床研究的藥物宣告失敗。這些AD藥物研發(fā)失敗的原因主要是沒有療效和出現(xiàn)不良反應(yīng)。
△來源：微信公眾號“同寫意”。
而根據(jù)醫(yī)藥市場研究機構(gòu)Evaluate Pharma的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2019年9月，本年度全球在阿爾茨海默病的研發(fā)投入達390億美元。
長期以來阿爾茨海默病藥品研發(fā)的困境，是這次九期一® 的突破獲得如此高關(guān)注度的重要原因。
九期一® 作用機理：靶向腦-腸軸機制
根據(jù)11月3日上海市政府舉行的新聞發(fā)布會披露的信息，九期一® 是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團隊，堅持22年，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。該藥品的藥理機制是靶向腦-腸軸。
要理解靶向腦腸軸機制，需要理解腸道菌群與大腦中樞神經(jīng)之間的關(guān)聯(lián)。
近年來的研究表明，作為機體的重要組成部分，腸道菌群的作用不僅限于胃腸道，還對腦功能和行為起到了重大的影響。腸道菌群參與調(diào)控腦發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁、認知功能等中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動。在AD研究領(lǐng)域，一個逐漸被證實的“衛(wèi)生學(xué)假說”是，AD可能始發(fā)于腸道，并與腸道菌群的失衡密切相關(guān)。
耿美玉團隊研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的變化會引起苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內(nèi)的積累，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終產(chǎn)生認知功能障礙。
臨床試驗數(shù)據(jù)：可改善患者認知功能障礙
共有1199例受試者參加了九期一® 的1、2、3期臨床試驗研究。
根據(jù)目前所公布的數(shù)據(jù)，為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一® 可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組（對照組，安慰劑外觀類似真藥，但不含活性成分）相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p < 0.0001）。對患者的認知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
上海綠谷制藥有限公司董事長呂松濤介紹，九期一® 即將于11月7日投產(chǎn)，并于12月29日前將把藥物鋪到全國的渠道。上海浦東張江已經(jīng)提供40畝地用于產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，新工廠今年內(nèi)動工，如果建設(shè)三年能夠完成的話，這個工廠可以滿足每年200萬患者用藥量的生產(chǎn)、銷售。
有條件批準：上市后進一步提交試驗數(shù)據(jù)
在藥監(jiān)局的藥品上市審批說明中，有一個特別的限定詞——“有條件批準”，藥監(jiān)局要求藥品上市后“申請人繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)”。
而能夠?qū)崿F(xiàn)“有條件批準”的政策基礎(chǔ)是藥品上市許可持有人制度(簡稱“MAH”)，指的是擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，并對藥品質(zhì)量在其整個生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度。
早在2016年6月，國務(wù)院印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點方案》。這一制度改革加速了中國新藥的研發(fā)速度，讓新藥有機會先完成再完美。
質(zhì)疑是自然的
雖然是歷史性的消息，但九期一®存在諸多爭議。
質(zhì)疑點之一就是該藥是由一個曾經(jīng)涉嫌虛假宣傳的制藥公司聯(lián)合開發(fā)的。綠谷制藥之前的一個大賣的產(chǎn)品是中華靈芝寶（后更名雙靈固本散），這是一個保健品，卻以“抗癌神藥”宣傳。
2002年和2008年，南方周末和中央電視臺《每周質(zhì)量報告》分別以《“中華靈芝寶”還要騙多久？》和《揭秘“綠谷”騙局》為題報道該產(chǎn)品，稱其虛假宣傳。
還有人質(zhì)疑，九期一®的信號作用通路和作用機理并不明確，比如這個藥物能夠調(diào)控腸道的哪個細菌，調(diào)控通道是什么，作用位點是什么，都沒有說清楚。
浙江大學(xué)教授、科學(xué)作家王立銘認為，對這個藥的質(zhì)疑是自然的。但他同時認為，自然，不代表就是對的。
王立銘在他的微博上說，“人類歷史上我們吃理當(dāng)如此的虧也吃的足夠多了，……比如屠呦呦搞出來的青蒿素，放在時代背景下其實也可以讓人疑竇叢生。你一個博士學(xué)位都沒有的實驗員，從一千多年前醫(yī)本充滿巫術(shù)的醫(yī)書里得到靈感，然后就找到了一個抗瘧神藥？但是真的就是真的，青蒿素經(jīng)受了所有嚴苛的臨床檢驗，今天已經(jīng)是造福世界的神藥。但是更有意思的問題在于，即便你擁有今天所有后驗的知識，穿越回1960年代，你就能拍胸脯說青蒿素就是神藥嗎？不能啊”。
臨床試驗存在諸多疑點
在知乎和微博，很多人對藥物臨床試驗也提出了質(zhì)疑。
首先，藥物臨床試驗所用的評價量表因過于單一，被很多人認為說服力不強。FDA曾建議藥廠開發(fā)AD藥物時盡量多用集中認知量表保證測量的精度。ADAS指的是阿爾茨海默癥評定量表，cog是指認知部分的分量表。
九期一®藥物臨床實驗中所用的是ADAS-cog12這個分量表，是一個滿分為70分的試卷。根據(jù)結(jié)果，服藥9個月后，輕中度測試分比不用藥只改善了2.54分，重度比不用藥改善了4.55分，也就是說，輕中度和重度患者相比不用藥患者，都改善了10%。雖然看起來10%是個不錯的變化，但用了十多年的美金剛，也是10%的變化，由此來看，九期一®的變化幅度并不算大。
此外，該試驗采用的主要是主觀評價體系，上述的認知量表就是屬于主觀的評價體系，而恰恰沒有令人信服的可量化的客觀指標。
有質(zhì)疑者認為，單用主觀的評價體系會影響數(shù)據(jù)的準確性。“這是一個認知測試，做過題目的同學(xué)都知道，如果測試內(nèi)容相近，肯定測試結(jié)果要一次比一次好。”
這種主觀指標，有一個專有名詞叫患者匯報結(jié)局，屬于衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)與結(jié)果研究中的結(jié)果研究。一般通過病人自填或者訪談的形式，在這個過程中，難以避免試驗人員的主觀性。臨床試驗中可能會存在的問題或情況是，試驗人員有意或無意引導(dǎo)病人得出自己想要的答案，數(shù)據(jù)就有偏差。
“從現(xiàn)在的結(jié)果上來看，面試官誘導(dǎo)回答的可能性不能排除，因為第24-36周的變化太大，沒有合理的解釋”。
另外，對照組患者（吃安慰劑）的選取讓人困惑，該試驗對照組患者選取的是輕中度AD患者。有不少人疑惑，試驗中，對照組患者的病情表現(xiàn)很奇怪，前期出現(xiàn)先驟然改善然后又突然下降到一開始的狀態(tài)。一般來說，沒有吃藥的輕中度AD患者的ADAS-cog評分不會出現(xiàn)快速的起伏，而是水平穩(wěn)定或逐步惡化。
昨晚，一位國內(nèi)著名生物科學(xué)家在朋友圈分別曬出了九期一®三期臨床試驗和多奈哌齊的三期臨床實驗截圖。多奈哌齊于1996年被美國FDA批準上市，針對輕中度AD患者有療效。
但是對比兩個實驗的對照組患者，在都沒服用治療藥物的情況，患者的病情變化截然不同，多奈哌齊對照組患者在前六周病情有所改善后，之后一直呈下降趨勢，惡化。“兩個圖都有安慰劑，但結(jié)果不同，可能因為病人不同，或安慰劑成分不同”。
36周的試驗還不夠，需要更長時間驗證
如果不想試驗數(shù)據(jù)準確性被別人詬病，最好的做法是，主觀與客觀評價體系都要使用。
有生物統(tǒng)計學(xué)家質(zhì)疑，該實驗只看了記憶障礙、失語、失認視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為的改變，而這些都是癡呆癥患者幾乎共有的問題，AD癥是癡呆癥其中一種。
怎么樣能夠分辨這些指標是只針對AD患者的呢？AD患者的客觀評價指標可以通過查血、查腦脊液還是腦磁共振或者其他影像學(xué)手段得到。
病理上的變化就是客觀評價指標之一。該試驗恰恰沒有顯示出AD患者在服藥后神經(jīng)元數(shù)量的變化，AD患者相較于普通人，神經(jīng)元會少很多，服藥后神經(jīng)元數(shù)量是否上升應(yīng)作為判斷AD患者是否好轉(zhuǎn)、藥是否起效的重要因素之一。
2018年，美國FDA公布了有關(guān)阿爾茨海默癥的監(jiān)管指南，提出對于早期阿爾茨海默癥患者，可以通過生物標志物的改善作為療效的證據(jù)。
但在這個研究中，很多人質(zhì)疑，沒有看到經(jīng)典的生物標志物檢測數(shù)據(jù)。經(jīng)典的生物標志物是指腦脊液Abeta/tau的生物標記物?，F(xiàn)在全球市場上大部分AD藥物試驗都會同時測量Abeta/tau這樣的生物標記物。
該試驗僅用PET觀察葡萄糖提取一個次要終點指標，腦脊液相關(guān)Abeta/tau等蛋白都沒有列入終點指標。
與此同時，該藥物臨床試驗披露數(shù)據(jù)并不多，與這個藥相關(guān)的藥理、毒理等臨床數(shù)據(jù)都沒有披露。
更加值得注意的是，九期一®的藥物臨床試驗時間顯然還不夠長，只有36周，未來還有待時間檢驗。
從以往研發(fā)廠商的失敗經(jīng)歷來看，AD一直是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，該領(lǐng)域研發(fā)失敗率高達99.6%。過去幾年，包括禮來、阿斯利康、強生、輝瑞、羅氏在內(nèi)的制藥巨頭投資達數(shù)十億美元的多個單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗。
禮來公司的solanezumab做了3個三期，最終失敗，40周的時候還有改善的效果，但到80周時發(fā)現(xiàn)無效。再說現(xiàn)在的癥狀控制藥物美金剛，試驗數(shù)據(jù)顯示，36周仍然對AD患者有改善效果，但12個月以后，就開始無效。
從這個角度看，一定程度上可以理解藥監(jiān)局發(fā)布的信息，“國家藥監(jiān)局要求申請人上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)時間數(shù)據(jù)”。
王立銘在微博上說，“更多的分析還需要等上市后的臨床數(shù)據(jù)出來。是第二個青蒿素，還是第二個韓春雨（曾發(fā)表論文公布基因編輯技術(shù)，被稱為‘諾獎級’實驗結(jié)果，后被質(zhì)疑實驗無法重復(fù)，韓春雨團隊主動撤回論文）？我希望是前者”。
快報
根據(jù)《網(wǎng)絡(luò)安全法》實名制要求，請綁定手機號后發(fā)表評論
對于任何新產(chǎn)品，都有保持審慎的態(tài)度，比如5g。
估計又是忽悠高手！